Investigadores de la Universidad de Leeds y la Universidad de Lancaster en el Reino Unido han identificado un nuevo objetivo potencial para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: la PDE4B. Su trabajo está publicado en Neuropsychopharmacology .
por la Universidad de Lancaster
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia y discapacidad en la vejez. A medida que aumenta el número de personas diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer, se necesitan con urgencia nuevos tratamientos para mejorar la calidad de vida de las personas que viven con la enfermedad.
PDE4B es una enzima dentro de las células que descompone una molécula conocida como AMP cíclico, que regula una variedad de procesos celulares. Basándose en un estudio australiano que identificó el gen PDE4B como un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer, el equipo del Reino Unido investigó si la reducción de la actividad de la PDE4B podría proteger contra la patología de la enfermedad de Alzheimer y ser un enfoque de tratamiento útil. Con este fin, introdujeron un gen para reducir la actividad de PDE4B en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer (EA) que desarrolla placas amiloides en el cerebro, una característica patológica clave de la enfermedad.
Los investigadores observaron que los ratones con AD mostraban déficits de memoria en las pruebas de laberinto, pero la memoria no estaba afectada en los ratones con AD con actividad de PDE4B genéticamente reducida. Utilizando imágenes cerebrales funcionales, el equipo descubrió que el metabolismo de la glucosa, la principal fuente de energía en el cerebro, estaba alterado en ratones con EA, como se observa en pacientes con la enfermedad. Sin embargo, los ratones con EA con actividad PDE4B genéticamente reducida mostraron niveles saludables de metabolismo de la glucosa en el cerebro.
Para comprender los mecanismos involucrados, los investigadores observaron a continuación los niveles de expresión de genes y proteínas en el cerebro. Esto identificó una mayor inflamación en el cerebro de ratones con EA, como la observada en pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero la inflamación fue menor en ratones con EA con actividad de PDE4B genéticamente reducida.
Se observaron efectos similares para otras proteínas implicadas en la patología de la enfermedad de Alzheimer. En general, estos datos sugieren que reducir la actividad de la PDE4B podría ser un enfoque útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, aunque se necesita más investigación para validar el uso de fármacos dirigidos a la enzima.
El Dr. Steven Clapcote, investigador principal de la Universidad de Leeds, dijo: «La reducción de la actividad de la enzima PDE4B tuvo un profundo efecto protector sobre la memoria y el metabolismo de la glucosa en el modelo de ratón con EA, a pesar de que estos ratones no mostraron ninguna disminución en el número de placas amiloides en el cerebro, lo que plantea la posibilidad de que la reducción de la actividad de PDE4B pueda proteger contra el deterioro cognitivo no sólo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otras formas de demencia, como la enfermedad de Huntington».
El Dr. Neil Dawson, coautor del artículo, de la Universidad de Lancaster, se hizo eco de estos sentimientos: «Estos resultados ofrecen una esperanza real para el desarrollo de nuevos tratamientos que beneficiarán a los pacientes con enfermedad de Alzheimer en el futuro. Fue intrigante descubrir que Reducir la actividad de la PDE4B en sólo un 27% podría rescatar drásticamente la memoria, la función cerebral y la inflamación en los ratones con EA. La siguiente etapa es probar si los fármacos inhibidores de la PDE4B tienen efectos beneficiosos similares en el modelo de ratón con EA, para probar su eficacia potencial en la enfermedad de Alzheimer. «
Más información: Paul Armstrong et al, Efecto protector de la inhibición específica del subtipo PDE4B en un modelo de ratón con aplicación para la enfermedad de Alzheimer, Neuropsicofarmacología (2024). DOI: 10.1038/s41386-024-01852-z
