El neurocientífico Dr. David Vilchez y su equipo en CECAD, el Cluster de Excelencia para la Investigación del Envejecimiento de la Universidad de Colonia, han dado un paso importante hacia la comprensión de los mecanismos que causan el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad de Huntington.
por la Universidad de Colonia
Específicamente, identificaron un sistema que bloquea la acumulación de agregados de proteínas de toxinas, que son responsables de la neurodegeneración. Los resultados han sido publicados en la revista Nature Communications .
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo que resulta en la muerte de las células cerebrales, lo que lleva a movimientos corporales incontrolados, pérdida del habla y psicosis. Las mutaciones en el gen huntingtina causan la enfermedad, lo que resulta en la agregación tóxica de la proteína huntingtina. La acumulación de estos agregados causa neurodegeneración y generalmente conduce a la muerte del paciente dentro de los 20 años posteriores al inicio de la enfermedad.
Para examinar los mecanismos subyacentes a la enfermedad de Huntington, Vilchez y su equipo utilizaron las llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de los pacientes con enfermedad de Huntington, que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula, como las neuronas. Las células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con enfermedad de Huntington exhiben una capacidad sorprendente para evitar la acumulación de agregados de proteínas tóxicas, un sello distintivo de la enfermedad. Aunque las iPSC expresan el gen mutante responsable de la enfermedad de Huntington, no se encontraron agregados.
Los investigadores identificaron una proteína llamada UBR5 como mecanismo de protección para las células, promoviendo la degradación de la huntingtina mutante. Estos hallazgos pueden contribuir a una mejor comprensión de la enfermedad de Huntington y podrían ser un trampolín para desarrollar un tratamiento adicional en los pacientes.
Los investigadores examinaron las iPSC inmortales de pacientes y las neuronas derivadas en busca de diferencias en su capacidad para evitar la agregación de huntingtina mutante. Descubrieron que la huntingtina puede ser degradada por el sistema de eliminación celular conocido como el proteasoma. Sin embargo, este sistema es defectuoso en las neuronas, lo que conduce a la agregación aberrante de la proteína huntingtina mutante. Vilchez y su equipo descubrieron que UBR5 aumenta en las células madre pluripotentes para acelerar la degradación de la huntingtina en las células. Para examinar el papel de UBR5 en la regulación del gen de la huntingtina mutante (HTT), redujeron los niveles de UBR5 y pudieron ver inmediatamente una acumulación de proteínas agregadas en las iPSC.
«Fue sorprendente verlo», dice Vilchez. «De la nada, las células fueron a grandes cantidades de agregados».
Los autores dieron un paso más y examinaron si UBR5 también controla la agregación de huntingtina mutante en los modelos organismales de la enfermedad de Huntington. Encontraron que la desregulación de los resultados de UBR5 en un aumento masivo en la agregación y los efectos neurotóxicos en las neuronas. Por otro lado, la promoción de la actividad UBR5 bloquea la agregación de huntingtina mutante en los modelos de enfermedad de Huntington.
Para probar la especificidad de los resultados, los investigadores también vigilaron otras enfermedades. «También verificamos el mecanismo en otras enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica», dice Seda Koyuncu, un estudiante de doctorado que trabaja en el laboratorio de Vilchez y autor principal de la publicación.» Nuestro resultado es muy específico para la enfermedad de Huntington «, agrega la Dra. Isabel Saez, otra autora principal que trabaja con Vilchez en CECAD. Aunque los resultados podrían ser importantes para el tratamiento y el desarrollo de fármacos, todavía no existe una terapia «. No es como si descubrieras algo nuevo y luego hay una cura, es más difícil, pero en algunos años, podría haber una terapia», dice Saez. Hasta entonces, se necesita más investigación.
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