El neurocientífico Dr. David Vilchez y su equipo en CECAD, el Cluster of Excellence para el envejecimiento de la Universidad de Colonia, han dado un paso importante hacia la comprensión de los mecanismos que causan el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad de Huntington.
por la universidad de colonia
Específicamente, identificaron un sistema que bloquea la acumulación de agregados de proteínas de toxinas, que son responsables de la neurodegeneración. Los resultados han sido publicados en la revista Nature Communications .
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo que ocasiona la muerte de las células cerebrales, lo que ocasiona un movimiento corporal descontrolado, pérdida del habla y psicosis. Las mutaciones en el gen de la huntingtina causan la enfermedad, lo que resulta en la agregación tóxica de la proteína huntingtina. La acumulación de estos agregados causa neurodegeneración y generalmente conduce a la muerte del paciente dentro de los 20 años posteriores al inicio de la enfermedad.
Para examinar los mecanismos subyacentes a la enfermedad de Huntington, Vilchez y su equipo utilizaron las llamadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de los pacientes con enfermedad de Huntington, que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula, como las neuronas. Las células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con enfermedad de Huntington exhiben una capacidad sorprendente para evitar la acumulación de agregados de proteínas tóxicas, un sello de la enfermedad. Aunque las iPSC expresan el gen mutante responsable de la enfermedad de Huntington, no se encontraron agregados.
Los investigadores identificaron una proteína llamada UBR5 como un mecanismo protector para las células, promoviendo la degradación de la huntingtina mutante. Estos hallazgos pueden contribuir a una mejor comprensión de la enfermedad de Huntington y podrían ser un escalón para desarrollar un tratamiento adicional en los pacientes.
Los investigadores evaluaron iPSCs inmortales de pacientes y neuronas derivadas en busca de diferencias en su capacidad para evitar la agregación de la huntingtina mutante. Encontraron que la huntingtina puede degradarse por el sistema de eliminación celular conocido como el proteasoma. Sin embargo, este sistema es defectuoso en las neuronas, lo que conduce a la agregación aberrante de la proteína huntingtina mutante. Vilchez y su equipo encontraron que UBR5 se incrementa en las células madre pluripotentes para acelerar la degradación de la huntingtina en las células. Para examinar el papel de UBR5 en la regulación del gen de la huntingtina mutante (HTT), redujeron los niveles de UBR5 y pudieron ver de inmediato una acumulación de proteínas agregadas en las iPSC.
«Esto fue sorprendente ver», dice Vilchez. «De la nada, las células fueron a enormes cantidades de agregados».
Los autores dieron un paso más y examinaron si UBR5 también controla la agregación de huntingtina mutante en los modelos de organismos de la enfermedad de Huntington. Encontraron que la desregulación de UBR5 da como resultado un aumento masivo en la agregación y los efectos neurotóxicos en las neuronas. Por otro lado, la promoción de la actividad UBR5 bloquea la agregación de huntingtinamutante en los modelos de enfermedad de Huntington.
Para probar la especificidad de los resultados, los investigadores también vigilaron otras enfermedades. «También verificamos el mecanismo en otras enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica.», dice Seda Koyuncu, estudiante de doctorado que trabaja en el laboratorio de Vilchez y autora principal de la publicación.» Nuestro resultado es muy específico para la enfermedad de Huntington «, agrega la Dra. Isabel Saez, otra autora principal que trabaja con Vilchez en CECAD. los resultados podrían ser importantes para el tratamiento y el desarrollo de fármacos, todavía no hay terapia. «No es como si descubriera algo nuevo y luego haya una cura, es más difícil, pero en algunos años podría haber una terapia», dice Saez. Hasta entonces, se necesita hacer más investigación.
Más información: Seda Koyuncu et al, La ubiquitina ligasa UBR5 suprime el colapso de la proteostasis en células madre pluripotentes de pacientes con enfermedad de Huntington, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038 / s41467-018-05320-3Información de la revista: Nature CommunicationsProporcionado por la Universidad de Colonia
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