Un equipo de investigación dirigido por la Universidad de California en Irvine ha descubierto complejos mecanismos moleculares que impulsan los defectos en el procesamiento del ARN que conducen a la enfermedad de Huntington y vinculan la EH con otros trastornos neurodegenerativos como la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia lobar frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer.
por la Universidad de California, Irvine
Los hallazgos podrían abrir el camino para que los investigadores de trastornos neurodegenerativos colaboren y compartan estrategias terapéuticas para distintas enfermedades, abriendo vías adicionales para el tratamiento.
Si bien se sabe que la EH es causada por una expansión anormal de repeticiones de nucleótidos de citosina, adenina y guanina en el ADN del gen responsable de la EH, la forma en que esta mutación interfiere con las funciones celulares es muy compleja.
El estudio , que aparece en la revista Nature Neuroscience , revela la interacción entre dos reguladores clave del procesamiento del ARN. Se ha descubierto que la unión de la proteína de unión al ARN TDP-43 y la etiqueta química de modificación del ARN m6A está alterada en genes que están desregulados en la EH. Además, la patología TDP-43, clásicamente asociada con la ELA y la DLFT, se encuentra en cerebros enfermos de pacientes con EH.
Las modificaciones del ARN y cómo controlan la abundancia de ARN para provocar enfermedades es un área emergente y desafiante de la investigación biológica.
«Nuestros hallazgos ofrecen nuevos conocimientos sobre el papel de las modificaciones de TDP-43 y m6A en el procesamiento defectuoso del ARN en la EH. Esta mejor comprensión destaca su potencial como objetivos terapéuticos, que son áreas importantes de investigación para otros trastornos neurológicos», dijo la coautora correspondiente Leslie Thompson, Ph.D., profesora del rector de la UC Irvine y profesora Donald Bren de psiquiatría y comportamiento humano, así como de neurobiología y comportamiento.
«Los fármacos desarrollados para interactuar con estas vías podrían ofrecer nuevas esperanzas para frenar o incluso revertir la neurodegeneración en la EH, la ELA y otras enfermedades en las que la desregulación de TDP-43 es significativa. Esta investigación es muy importante porque utiliza sistemas modelo clínicamente relevantes para comprender y dilucidar nuevos mecanismos basados en ARN para la regulación aberrante de genes en la EH», continuó Thompson.
Dirigido por el científico asistente del proyecto de la UC Irvine, Thai B. Nguyen, el equipo utilizó técnicas avanzadas de genómica y biología molecular para explorar cómo las modificaciones del ARN m6A sirven como puntos de referencia que dirigen a TDP-43 para regular ARN cruciales. Utilizando muestras de tejido invaluables de bancos de cerebros de todo el mundo, el estudio arroja luz sobre un proceso esencial para el empalme preciso del ARN, una piedra angular de la expresión genética adecuada.
Los investigadores descubrieron que, tanto en los modelos de ratones con HD como en los pacientes humanos, la ubicación incorrecta de TDP-43 y las alteraciones en las modificaciones del ARN m6A alteran la capacidad de TDP-43 de unirse al ARN correctamente. Esta alteración conduce a errores de procesamiento y empalme anormales del ARN. Un análisis posterior reveló que estas irregularidades se alinean con alteraciones genéticas generalizadas, en particular en el cuerpo estriado, una región del cerebro significativamente afectada por la disfunción neuronal relacionada con HD.
«Al centrarnos en procesos clave como el empalme y la modificación del ARN, no solo avanzamos en nuestra comprensión de las alteraciones moleculares que se esconden detrás de la EH, sino que también abrimos la puerta a posibles nuevos tratamientos para enfermedades neurodegenerativas de forma más amplia. Fue una colaboración realmente importante traer herramientas químicas y genómicas de mi laboratorio y fusionarlas con los potentes y robustos sistemas modelo de Leslie para definir este novedoso mecanismo», afirmó el coautor correspondiente Robert Spitale, Ph.D., decano asociado fundador de investigación de la UC Irvine y profesor de ciencias farmacéuticas.
Los científicos de la UC Irvine colaboraron con Clotilde Lagier-Tourenne, profesora adjunta de neurología en la Universidad de Harvard; Don Cleveland, catedrático y profesor de medicina celular y molecular en la UC San Diego; y sus grupos de investigación. Otros miembros del equipo incluyeron científicos del proyecto, profesores y estudiantes de grado y posgrado de la UC Irvine, la Universidad de Columbia, el Instituto Tecnológico de Massachusetts, la Universidad de Auckland e Ionis Pharmaceuticals en Carlsbad.
Más información: Thai B. Nguyen et al, El empalme aberrante en la enfermedad de Huntington acompaña a la alteración de la actividad de TDP-43 y a la modificación del ARN de m6A, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-024-01850-w
