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El límite entre la vida y la muerte en las neuronas

septiembre 22, 2021
Redaccion

“Hasta que la muerte nos separe”. Esa es la fecha de caducidad que tienen la mayoría de nuestras neuronas. Estas células, encargadas de transmitir el impulso nervioso en el cerebro, son de las más longevas de nuestro organismo. Nacen prácticamente a la vez que nosotros y, por lo general, no se renuevan.

Jorge Valero Gómez-Lobo, Achúcarro Basque Center for Neuroscience and Amanda Sierra, Achúcarro Basque Center for Neuroscience

Pero existe una excepción a toda regla, y esta no iba a ser menos. No hace mucho que sabemos que en el cerebro de la mayoría de los mamíferos se producen nuevas neuronas a lo largo de toda la vida. Este fenómeno, que conocemos como neurogénesis adulta, sólo ocurre en unas pocas regiones del cerebro. Entre ellas el hipocampo, una región especializada en procesos de memoria y aprendizaje.

Las conexiones que establecen las neuronas dan forma a nuestros pensamientos y manera de ser, haciéndolas únicas e insustituibles. De ahí que la pérdida de neuronas que sufrimos al envejecer, o cuando caemos en las garras de una enfermedad neurodegenerativa, suela ser irreparable.

La apoptosis de la neurona es un tipo de muerte autoinducida. Kateryna Kon / Shutterstock

Lo normal es morir

Las neuronas mueren cuando envejecemos debido a que acumulan residuos y defectos que hacen que pierdan su función y degeneren. Este proceso natural se limita a unas pocas neuronas pero se ve agravado en enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Parkinson o Alzheimer. Sin embargo, también hay mucha muerte neuronal al inicio de la vida.

De hecho, antes del nacimiento se producen muchas más neuronas de las necesarias. Tantas que la mayoría no sobreviven al no establecer las conexiones adecuadas. No solo eso, sino que gran parte de las neuronas que se generan en la vida adulta y sus precursores mueren sin llegar a incorporarse a los circuitos cerebrales. Esta muerte temprana no es patológica: todo lo contrario. Estos procesos de muerte neuronal se producen de forma normal y están destinados a mantener el buen funcionamiento del cerebro.

Una muerte limpia

La muerte temprana de las neuronas se produce de manera controlada a través de un proceso que llamamos apoptosis. Para entendernos, la apoptosis es una tipo de muerte autoinducida y limpia, que no genera desechos tóxicos dispersos y evita daños mayores. Solo deja atrás un residuo: los restos de las células que acaban de morir. Estos “cadáveres neuronales” son eliminados por unas células del cerebro llamadas microglía.

Microglía (cian) fagocitando una célula muerta, apoptótica. Arriba a la derecha una imagen de los núcleos celulares. La flecha morada señala a la célula muerta, apoptótica. La célula apoptótica tiene un tamaño menor que el resto de núcleos debido a que su contenido se ha compactado. En la imagen inferior derecha se ve la microglía, la flecha blanca señala la prolongación que la microglía extiende hasta la célula muerta. Author provided

Las células de la microglía son células muy dinámicas cuyos cuerpos tiene prolongaciones finas que escanean continuamente el cerebro. Su misión es contener cualquier tipo de daño. Y como parte de esta función se encargan de detectar, englobar y destruir los restos de células muertas.

A este proceso por el que la microglía “se come” a las células muertas y “las digiere” lo llamamos fagocitosis. La fagocitosis es necesaria para evitar que los restos celulares degeneren y produzcan residuos tóxicos. La fagocitosis, por tanto, constituye el último paso en la gestión de la muerte de las neuronas: su eliminación definitiva. Pero, ¿qué ocurre después de la fagocitosis? ¿Acaba ahí, con la eliminación de los residuos?

Microglía en movimiento. Imagen “en vivo” del cultivo de una rodaja de hipocampo. El punto rojo representa la zona en la que se generó daño con un láser.

La microglía regula la producción de nuevas neuronas

Los resultados de nuestra investigación muestran que la microglía no se limita a retirar los residuos del sistema sin más. Por el contrario, cuando la microglía se “come” a las células muertas comienza un proceso de auto-reprogramación que cambia la expresión de sus genes. Este cambio en la expresión génica se da, entre otros, en genes que codifican para sustancias que pueden regular la propia neurogénesis. Es decir, que las células de microglía fagocítica liberan factores que limitan la formación de nuevas neuronas. Pero, ¿cuál puede ser el sentido de todo esto?

Microglía (cian) fagocitando una célula muerta y rodeada de nuevas neuronas (magenta). Author provided

La formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto tiene un coste. Estas neuronas se generan a partir de células madre que se activan y se agotan en el proceso. Producir un exceso de nuevas neuronas cuando no son necesarias agotaría la reserva de células madre rápidamente y la capacidad de formar neuronas cuando realmente se necesite.

La microglía detecta un exceso en la producción de neuronas al fagocitar a aquellas que mueren y, mediante las moléculas que secreta, le indica al hipocampo que frene la producción porque está gastando recursos sin sentido. De esta manera, podemos especular que la microglía fagocítica regula el equilibrio entre la oferta y la demanda, y ajusta la tasa de producción de nuevas neuronas en función de cuántas se mueren y cuántas se pueden incorporar al circuito neuronal.

La microglía tras fagocitar libera sustancias que regulan la producción de nuevas neuronas. Author provided

Estos hallazgos tienen implicaciones en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. En estas patologías, las neuronas mueren y la microglía es la encargada de retirarlas del tejido cerebral. En ocasiones, como hemos observado en anteriores estudios sobre la epilepsia, la naturaleza de la enfermedad impide a la microglía ejercer su función fagocítica y retirar los residuos celulares. Estos resultados nos llevan a plantear lo siguiente: incrementar la actividad fagocítica de la microglía puede constituir una nueva vía terapéutica.

En los próximos años determinaremos si potenciar los mecanismos de auto-reparación devuelve al cerebro el adecuado equilibrio entre la vida y la muerte en las enfermedades neurodegenerativas.

Jorge Valero Gómez-Lobo, Investigador senior en Neurociencias, Achúcarro Basque Center for Neuroscience and Amanda Sierra, Neurociencias, Achúcarro Basque Center for Neuroscience

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