Desde la finalización del innovador Proyecto Genoma Humano en 2003, los investigadores han descubierto cambios en cientos de lugares del ADN, llamados variantes genéticas, asociados con enfermedades psiquiátricas como el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia.
por la Universidad de California, Los Ángeles
Ahora, los nuevos hallazgos de un importante estudio han relacionado muchos de estos cambios en el ADN con su efecto molecular en el cerebro, revelando nuevos mecanismos de enfermedades.
En los nuevos artículos publicados en Science , los investigadores y colaboradores de UCLA de más de una docena de instituciones de todo el mundo proporcionan los conjuntos de datos más grandes hasta la fecha sobre el funcionamiento molecular del cerebro. Los hallazgos proporcionan una hoja de ruta para el desarrollo de una nueva generación de terapias para enfermedades psiquiátricas.
«Este trabajo proporciona varios eslabones faltantes necesarios para comprender los mecanismos de las enfermedades psiquiátricas», dijo el Dr. Daniel Geschwind, autor principal de dos de los nuevos artículos, y profesor distinguido Gordon y Virginia MacDonald de Genética Humana en la Escuela de David Geffen de Medicina en UCLA.
Otras instituciones que colaboran en los nuevos artículos incluyen la Universidad de California, San Diego; la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, la Universidad de Yale, la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill; Universidad de Chicago, Duke University, Johns Hopkins School of Medicine, SUNY Upstate Medical University y Central South University en China.
Durante la última década, los científicos han realizado estudios genéticos de personas con enfermedades psiquiátricas, comparando los resultados con individuos sanos para encontrar genes que tengan secuencias diferentes en aquellos con enfermedades . A menudo, sin embargo, sus hallazgos llevaron a más preguntas que respuestas. Los científicos no solo descubrieron genes relacionados con las enfermedades, sino que también descubrieron cientos de áreas de ADN que se encuentran entre los genes, llamadas ADN regulador, que también parecían tener una asociación.
Los científicos saben que estas secciones de ADN pueden controlar cuándo, dónde y cómo se activan y desactivan los genes de muchas formas. Sin embargo, averiguar qué «regiones reguladoras» afectan qué genes y, por lo tanto, el ARN y las proteínas codificadas por los genes, no es sencillo.
En 2015, investigadores de 15 instituciones de todo el país, incluida UCLA, se reunieron en el Consorcio PsychENCODE para estudiar con más detalle el ADN regulador del cerebro. Un proyecto anterior, conocido como ENCODE, ya había descubierto las secciones de funciones del ADN regulador, pero estaba claro que estas podrían ser diferentes en el cerebro que en otros órganos. El PsychENCODE ha analizado no solo variantes genéticas relacionadas con enfermedades psiquiátricas, sino también patrones de ARN y proteínas en 2.188 muestras de bancos de cerebros de individuos sanos y de personas con un trastorno psiquiátrico.
En un nuevo artículo, Geschwind y sus colaboradores describen estos nuevos datos , que ayudan a explicar el papel de decenas de miles de secciones de ADN regulador en afectar el ARN y las proteínas en el cerebro. Los datos también revelan qué genes se expresan con mayor frecuencia al mismo tiempo que otros, lo que sugiere nuevos procesos y vías biológicos. El conjunto de datos, esencialmente un modelo detallado del funcionamiento molecular interno del cerebro humano, ahora está disponible públicamente como un punto de partida para que otros investigadores exploren los mecanismos de la enfermedad y los posibles objetivos de los medicamentos.
«Este recurso es tan vasto que se puede comenzar eligiendo una variante genética asociada a una enfermedad interesante y comenzar a profundizar en eso y descubrir cómo impacta en las redes moleculares del cerebro», dijo Geschwind. «Tener datos sólidos de este alcance proporciona una base para innumerables estudios nuevos».
En un segundo artículo, Geschwind, el primer autor, el Dr. Michael Gandal, profesor asistente de psiquiatría y ciencias bioconductuales en la Escuela de Medicina Geffen, y otros colaboradores, utilizaron esos nuevos datos para observar específicamente cómo las moléculas de ARN están desreguladas, ya sea presentes en niveles más altos. niveles, niveles más bajos o en conformaciones alteradas: en el trastorno del espectro autista, la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Usando casi 1.700 muestras de bancos de cerebros, los investigadores revelaron miles de moléculas de ARN que se empalman de manera diferente —con diferentes secciones de material genético— o están presentes en niveles más altos o más bajos en los cerebros de personas con una de las enfermedades psiquiátricas.
«No se puede observar el cerebro con un microscopio y ver diferencias sustanciales en estos trastornos «, dijo Gandal. «Pero ahora hemos demostrado que si observa con precisión los patrones de cómo se expresan los genes, verá vías que están claramente desreguladas».
Entre las sorpresas en los datos, los niveles alterados de ARN relacionados con la neuroinflamación y las células inmunes del cerebro mostraron trayectorias muy diferentes en personas con esquizofrenia, trastorno del espectro autista y trastorno bipolar.
Además, el estudio mostró la importancia de observar los tipos de células individuales dentro del cerebro al analizar los nuevos datos de ARN; en algunos casos, el ARN empalmado alternativamente se relacionó con la enfermedad, pero solo cuando el ARN se encontró en ciertos tipos de células y no en otros.
Finalmente, nuevos genes estuvieron implicados en las enfermedades según los resultados del ARN; cinco estaban relacionados con el trastorno del espectro autista, 11 con el trastorno bipolar y 56 con la esquizofrenia.
Una vez más, los datos son principalmente importantes como punto de partida para estudios futuros, dijeron los investigadores.
«Esta es la punta del iceberg», dijo Gandal. «La capacidad de recopilar 2000 cerebros ha sido revolucionaria en términos de revelar nuevos mecanismos genéticos, pero también indica cuánto no sabemos».
