Un nuevo estudio realizado por científicos del Instituto Buck para la Investigación del Envejecimiento ha revelado un factor sorprendente en la lucha contra el Alzheimer y otras formas de demencia: el metabolismo cerebral del azúcar. Publicado en Nature Metabolism , la investigación revela cómo la descomposición del glucógeno (una forma almacenada de glucosa) en las neuronas puede proteger al cerebro de la acumulación de proteínas tóxicas y la degeneración.
por el Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento
El glucógeno se considera generalmente una fuente de energía de reserva almacenada en el hígado y los músculos. Si bien también existen pequeñas cantidades en el cerebro, en particular en las células de sostén llamadas astrocitos, su papel en las neuronas se ha considerado insignificante durante mucho tiempo.
«Este nuevo estudio desafía esa perspectiva, y lo hace con implicaciones sorprendentes», afirma el profesor Pankaj Kapahi, Ph.D., científico principal del estudio. » El glucógeno almacenado no se limita al cerebro, sino que está involucrado en la patología».
El equipo de investigación, dirigido por el doctor Sudipta Bar, investigador postdoctoral, descubrió que, tanto en modelos de tauopatía (un grupo de enfermedades neurodegenerativas que incluye el Alzheimer) en moscas como en humanos, las neuronas acumulan un exceso de glucógeno. Más importante aún, esta acumulación parece contribuir a la progresión de la enfermedad. Bar afirma que la tau, la infame proteína que se aglutina en los pacientes con Alzheimer, parece unirse físicamente al glucógeno, atrapándolo y evitando su degradación.
Cuando el glucógeno no se puede descomponer, las neuronas pierden un mecanismo esencial para gestionar el estrés oxidativo, un factor clave en el envejecimiento y la neurodegeneración. Al restaurar la actividad de una enzima llamada glucógeno fosforilasa (GlyP), que inicia el proceso de degradación del glucógeno, los investigadores descubrieron que podían reducir el daño relacionado con la proteína tau en moscas de la fruta y neuronas derivadas de células madre humanas.
En lugar de utilizar el glucógeno como combustible para la producción de energía, estas neuronas respaldadas por enzimas redirigen las moléculas de azúcar hacia la vía de la pentosa fosfato (PPP), una ruta fundamental para generar NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y glutatión, moléculas que protegen contra el estrés oxidativo.
«Al aumentar la actividad de GlyP, las células cerebrales podrían desintoxicar mejor las especies reactivas de oxígeno dañinas, reduciendo así el daño e incluso extendiendo la vida útil de las moscas modelo con tauopatía», dijo Bar.
Aún más prometedor, el equipo demostró que la restricción dietética (RD), una intervención bien conocida para prolongar la vida, mejoraba de forma natural la actividad de GlyP y mejoraba los resultados relacionados con la tau en moscas. Además, imitaron estos efectos farmacológicamente utilizando una molécula llamada 8-Br-AMPc, lo que demuestra que los beneficios de la RD podrían reproducirse mediante la activación farmacológica de este sistema de depuración de azúcar.
«Este trabajo podría explicar por qué los fármacos GLP-1, ahora ampliamente utilizados para perder peso, son prometedores contra la demencia, potencialmente al imitar la restricción dietética «, dijo Kapahi.
Los investigadores también confirmaron una acumulación de glucógeno similar y los efectos protectores de la GlyP en neuronas humanas derivadas de pacientes con demencia frontotemporal (DFT), lo que refuerza el potencial de terapias translacionales. Kapahi afirma que el estudio destaca el potencial de la mosca como sistema modelo para descubrir cómo la desregulación metabólica afecta la neurodegeneración.
«Trabajar con este sencillo animal nos permitió adentrarnos en las neuronas humanas de una forma mucho más específica», afirmó.
Kapahi también reconoce el ambiente altamente colaborativo de Buck como un factor clave en el trabajo. Su laboratorio, con experiencia en envejecimiento y neurodegeneración de moscas, aprovechó la experiencia en proteómica de los laboratorios Schilling y Seyfried (en la Universidad Emory), así como del laboratorio Ellerby, especializado en iPSC humanas y neurodegeneración.
Kapahi afirma que este estudio no solo destaca el metabolismo del glucógeno como un factor clave en el cerebro, sino que también abre una nueva vía en la búsqueda de tratamientos contra el Alzheimer y enfermedades relacionadas. «Al descubrir cómo las neuronas gestionan el azúcar, podríamos haber descubierto una novedosa estrategia terapéutica: una que se centra en la química interna de la célula para combatir el deterioro relacionado con la edad», afirma.
A medida que envejecemos como sociedad, hallazgos como estos ofrecen la esperanza de que una mejor comprensión, y quizás un reequilibrio, del código oculto del azúcar en nuestro cerebro podría desbloquear herramientas poderosas para combatir la demencia.
Más información: La degradación neuronal del glucógeno mitiga la tauopatía mediante la reducción del estrés oxidativo mediada por la vía de las pentosas fosfato, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01314-w
