Dos estudios dirigidos por investigadores del Instituto Broad del MIT y de Harvard y Mass General Brigham han ampliado enormemente el número de variantes genéticas conocidas que aumentan el riesgo de fibrilación auricular (FA), una afección cardíaca común caracterizada por un ritmo cardíaco irregular que puede provocar accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca.
Por Leah Eisenstadt, Instituto Broad del MIT y Harvard
En un estudio , publicado en Nature Genetics , los investigadores analizaron los resultados de docenas de grandes estudios genéticos y descubrieron más de 350 variantes de ADN comunes asociadas con el riesgo de FA, duplicando el número de factores de riesgo genéticos comunes para la enfermedad.
En el otro estudio , también publicado en Nature Genetics , los científicos analizaron datos de secuenciación genética de miles de personas con FA y detectaron cambios raros en varios genes, que subrayan los vínculos genéticos entre la FA y las anomalías estructurales del corazón conocidas como miocardiopatías.
Los científicos afirman que algunos de estos genes pueden estar en la raíz de la fibrilación auricular y son objetivos potenciales para nuevos fármacos . Los dos estudios también ofrecen la visión más detallada hasta el momento de la arquitectura genética de esta arritmia común.
Ambos artículos fueron elaborados por el laboratorio de Patrick Ellinor, miembro del instituto y director de la Iniciativa de Enfermedades Cardiovasculares del Broad, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y director ejecutivo del Instituto Cardiovascular y Vascular Mass General Brigham. Entre los investigadores clave del Broad que dirigieron el trabajo se encuentran Carolina Roselli, coautora principal del metaanálisis de la variación común, y Seung Hoan Choi y Sean Jurgens, coautores principales del análisis de variantes raras en los datos de secuenciación.
«La fibrilación auricular es una enfermedad muy común, pero disponemos de terapias farmacológicas muy limitadas porque aún no conocemos bien los mecanismos moleculares implicados», afirmó Ellinor, que también es cardiólogo. «Estos estudios abren nuevas dianas potenciales para el desarrollo terapéutico».
Perspectivas de AF
Más de 5 millones de estadounidenses padecen fibrilación auricular. Los tratamientos se centran en controlar los síntomas y evitar complicaciones peligrosas, en lugar de atacar los orígenes moleculares de la arritmia. Entre ellos se incluyen anticoagulantes para prevenir la formación de coágulos que podrían provocar un accidente cerebrovascular y cirugía para detener las señales eléctricas defectuosas en el corazón.
«Hay una gran demanda para corregir la fibrilación auricular», dijo Ellinor, «pero lo estamos haciendo con un procedimiento quirúrgico invasivo que refleja el hecho de que no tenemos terapias efectivas».
En las últimas dos décadas, los investigadores han llevado a cabo estudios de asociación de todo el genoma para identificar cambios comunes en el ADN que aumentan el riesgo de desarrollar fibrilación auricular. Esos esfuerzos dieron como resultado más de 140 regiones genéticas vinculadas al riesgo de fibrilación auricular, pero estaba claro que había más por descubrir.
En uno de los nuevos esfuerzos, los miembros del Consorcio AFGen y el laboratorio Ellinor recopilaron datos de 68 estudios de todo el mundo en los que participaron más de 180.000 personas con FA y casi 1,5 millones de personas sin la afección. Su «metaanálisis» destacó más de 350 sitios genómicos asociados con la FA, lo que duplica el total anterior.
En casi 140 de estos sitios, el equipo encontró genes involucrados en la contracción y comunicación de las células musculares y en el desarrollo del músculo cardíaco. Estos genes también tienen más probabilidades de expresarse en las células del músculo cardíaco auricular que otros genes. Además, el equipo utilizó una nueva puntuación poligénica para calcular que estos nuevos genes probablemente tengan un impacto acumulativo más fuerte en el riesgo de fibrilación auricular que los descubiertos anteriormente.
«Estos hallazgos consolidan nuestra huella de las variantes comunes de la fibrilación auricular «, afirmó Ellinor.
En el segundo estudio, Ellinor y sus colegas aprovecharon los conjuntos de datos de secuenciación genómica publicados recientemente para explorar variantes poco comunes que podrían tener un impacto considerable en el riesgo de fibrilación auricular. En comparación con las variantes de ADN comunes, que solo pueden «marcar» la región del genoma donde se encuentra el error ortográfico causal, es más probable que las variantes raras sean el cambio de ADN que conduce directamente a la disfunción celular.
Recopilaron datos de secuenciación de todo el genoma y el exoma de más de 50.000 personas con fibrilación auricular y más de 270.000 personas sin fibrilación auricular, y descubrieron errores ortográficos en cuatro genes que nunca antes se habían relacionado con la fibrilación auricular: MYBPC3, LMNA, PKP2 y KDM5B. También observaron grandes efectos en el riesgo a partir de deleciones en el gen CTNNA3 y de duplicaciones, o fragmentos adicionales de ADN, en el gen GATA4. Algunos de estos genes también son bien conocidos por su papel en las miocardiopatías hereditarias, lo que destaca una base biológica compartida con la fibrilación auricular.
Para explorar los efectos de uno de estos cambios genéticos, el equipo utilizó la edición genética para desactivar el gen KDM5B en células musculares cardíacas auriculares derivadas de células madre, revelando la participación del gen en la actividad eléctrica en la aurícula del corazón, un proceso clave que falla en la FA.
Los investigadores están trabajando ahora para evaluar las posibles implicaciones pronósticas de los resultados, como el impacto en el riesgo de enfermedad cardíaca en personas portadoras de las variantes. También están realizando estudios funcionales para descubrir los mecanismos afectados por las variantes e incorporando nuevos conjuntos de datos de secuenciación para encontrar aún más genes que subyacen al riesgo de fibrilación auricular.
«Estos dos estudios se complementan muy bien, y nos proporcionan una gran cantidad de regiones genéticas para explorar más a fondo y un conjunto de genes causales que podrían representar nuevos puntos de partida para el desarrollo terapéutico», afirmó Ellinor.
También reconoció el papel de la colaboración entre grandes consorcios y biobancos para facilitar el descubrimiento, incluido el Consorcio AFGen, que ha sido fundamental para hacer posibles estos estudios. «Ningún estudio individual es lo suficientemente grande como para obtener resultados significativos, pero al trabajar juntos y compartir recursos y datos abiertamente, podemos lograr un progreso real para mejorar la atención a los pacientes».
Más información: Carolina Roselli et al, Meta-análisis de asociaciones de todo el genoma y predicción de riesgo poligénico para fibrilación auricular en más de 180.000 casos, Nature Genetics (2025). www.nature.com/articles/s41588-024-02072-3
Seung Hoan Choi et al., La secuenciación en más de 50 000 casos identifica la variación estructural y de codificación subyacente al riesgo de fibrilación auricular, Nature Genetics (2025). www.nature.com/articles/s41588-025-02074-9
