Investigadores de la Universidad de Tel Aviv, dirigidos por la profesora Illana Gozes, examinaron los efectos de diferentes mutaciones en la proteína ADNP, esencial para el desarrollo y el envejecimiento normales del cerebro, en las células cerebrales de ratones, distinguiendo entre machos y hembras.
por la Universidad de Tel Aviv
Para su sorpresa, descubrieron que la proteína defectuosa afecta a mecanismos completamente diferentes en ambos sexos: en los machos, el daño se produce en un mecanismo que protege la estructura de las proteínas, lo que a su vez altera el proceso de neurogénesis (la producción de nuevas células cerebrales a partir de células madre), un proceso crucial para la memoria y el aprendizaje. En cambio, en las hembras, el mecanismo que regula la energía dentro de la célula está dañado, impidiendo que el cerebro reciba suficiente energía.
Todos estos procesos son esenciales para mantener la memoria y las funciones de aprendizaje, y su alteración provoca un deterioro significativo en ambos sexos, conduciendo al desarrollo de enfermedades cerebrales incurables como el Alzheimer, en el que el ADNP también es defectuoso.
La investigación fue realizada por la profesora Illana Gozes, el doctor Gidon Karmon y el estudiante de doctorado Guy Shapira de la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud y la Escuela Sagol de Neurociencia de la Universidad de Tel Aviv. También contribuyeron al estudio el profesor Noam Shomron, la doctora Gal Hacohen-Kleiman y la estudiante de doctorado Maram Ganaiem de la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud, la doctora Shula Shazman del Departamento de Matemáticas y Ciencias de la Computación de la Universidad Abierta e investigadores del Hospital Universitario de Tesalónica en Grecia.
El estudio fue publicado en la revista Molecular Psychiatry .
El profesor Gozes afirmó: «La proteína ADNP fue descubierta en mi laboratorio y la hemos estado investigando durante muchos años. Descubrimos que es fundamental para el desarrollo del cerebro y desempeña un papel protector en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Además, se descubrió que los defectos en el gen ADNP causan el síndrome ADNP, un trastorno genético poco común asociado con retrasos en el desarrollo, discapacidades de aprendizaje y síntomas de autismo.
«En paralelo, estamos desarrollando el fármaco experimental Davunetide, que se basa en un fragmento de la proteína ADNP. En este estudio, nos propusimos examinar si la ADNP está implicada en el proceso conocido como ‘neurogénesis’, la formación de nuevas neuronas a partir de células madre en el cerebro adulto, un proceso esencial para la memoria y el aprendizaje. Nos centramos en el hipocampo, una región cerebral crucial para la memoria, en ratones adultos».
Utilizando ingeniería genética, los investigadores establecieron dos modelos de ratón que reflejan diferentes formas del síndrome ADNP: ratones que expresan sólo la mitad de la cantidad normal de ADNP, con sólo un alelo activo en el ADN en lugar de dos, que normalmente se heredan de ambos padres, y ratones con una mutación en el gen ADNP que trunca el proceso de producción de proteínas, lo que resulta en una proteína ADNP más corta de lo normal.
Los investigadores señalan que los niños más afectados por el síndrome ADNP son aquellos con la mutación que produce la proteína truncada. Además, se examinó la neurogénesis en un grupo de control de ratones sanos.
Para seguir el curso de la neurogénesis, se inyectó una sustancia en los ratones, que tiñó el ADN de las células cerebrales que participan en el proceso. Los datos se analizaron mediante métodos de bioinformática computacional, demostrando que el ADNP desempeña un papel crucial en la neurogénesis. Además, se encontró una diferencia significativa entre cómo funciona el ADNP en machos y hembras.
En primer lugar, en ratones sanos, la neurogénesis fue más activa en los machos que en las hembras, mientras que en los ratones machos con una mutación de ADNP, la neurogénesis se redujo al mismo nivel que en las hembras. También se identificó una diferencia fundamental entre los sexos en un método de investigación adicional: la secuenciación de ARN de todos los genes en el hipocampo de ratones con la proteína ADNP truncada.
El profesor Gozes explicó: «No hubo prácticamente superposición. El daño a la proteína ADNP afectó a mecanismos completamente diferentes en los cerebros masculinos y femeninos. La explicación de este fenómeno es que en los hombres, una de las funciones de la ADNP es regular un mecanismo que mantiene la estructura de la proteína (respuesta de proteína desplegada), que a su vez regula la neurogénesis.
«De hecho, el gen ADNP es un regulador maestro de todo este mecanismo en los cerebros masculinos, y cuando es defectuoso, el proceso se altera significativamente. En las mujeres, sin embargo, la proteína ADNP entra en las mitocondrias (la central energética de la célula) y cuando la mutación altera la estructura de la proteína, menos ADNP puede entrar en las mitocondrias. Como resultado, es probable que la producción de energía en la célula se vea afectada, alterando la función cerebral, que requiere una gran cantidad de energía».
En el marco del estudio, los investigadores también comprobaron la eficacia del fármaco experimental Davunetide, basado en el fragmento NAP de la proteína ADNP , en el tratamiento de los ratones afectados. Observaron un efecto positivo en todos los casos, con una recuperación de la neurogénesis especialmente significativa en el modelo en el que los ratones tenían solo la mitad de los niveles normales de ADNP.
El profesor Gozes concluyó: «Nuestra investigación muestra que el ADNP está estrechamente vinculado a la neurogénesis y que funciona de manera diferente en hombres y mujeres, un hallazgo que también surgió en estudios anteriores. Además, descubrimos que Davunetide, el fármaco que descubrimos y estamos desarrollando, es eficaz. Nuestro objetivo es comenzar pronto un ensayo clínico en niños con síndrome ADNP (deficiencia de ADNP).
«Esperamos que en el futuro, el medicamento también ayude a los pacientes de Alzheimer, en quienes previamente hemos encontrado diferencias basadas en el sexo, así como otras enfermedades neurodegenerativas en las que la ADNP está alterada. Cabe destacar que la enfermedad rara e incurable, la parálisis supranuclear progresiva (PSP), que tiene similitudes patológicas con la enfermedad de Alzheimer, mostró una mejora significativa en las mujeres tratadas con Davunetide en nuestro estudio clínico anterior».
Más información: Guy Shapira et al, El ADNP es esencial para la neurogénesis del hipocampo dependiente del sexo, a través de la respuesta de la proteína desplegada masculina y la regulación de los genes mitocondriales femeninos, Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02879-w
