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¿Qué causa realmente el Alzheimer y cómo podemos solucionarlo?


Ha habido muchas teorías sobre qué causa la enfermedad de Alzheimer. Muchos de ellos han dado lugar a tratamientos experimentales de una forma u otra. Ninguno de ellos ha funcionado mucho mejor que tomar cualquier cosa que puedas encontrar en tu estante de especias.


 John Hewitt, informe de Medical Xpress

Los medicamentos para tratar la deficiencia de acetilcolina, las vacunas que eliminan las placas amiloides y las chaperonas moleculares que eliminan la tau hiperfosforilada fueron todas las terapias potenciales que no lograron detener la enfermedad. Los investigadores ahora están buscando en la función mitocondrial para encontrar una posible causa raíz de todas las patologías que forman parte del Alzheimer. En particular, los complejos respiratorios involucrados en la cadena de transporte de electrones se han convertido en un foco importante.

Aunque patologías como las placas neuríticas y los ovillos neurofibrilares se han correlacionado con la enfermedad de Alzheimer, ninguna de ellas ha demostrado ser causal. Una forma de demostrar la causalidad es tomar algo que se sabe que está relacionado con una enfermedad y luego crear la enfermedad con él. Otra forma es mostrando que puede prevenir la enfermedad jugando con ese factor conocido.

Un artículo que acaba de publicarse en bioRxiv ahora sugiere que los investigadores no deben mirar más allá de la NADH deshidrogenasa del complejo respiratorio I para encontrar objetivos procesables. Los autores pudieron retrasar significativamente la aparición de los síntomas del Alzheimer en un modelo animal al derribar la expresión de la subunidad NDUFA9 del complejo I por la interferencia de ARN (ARNi). Pudieron identificar al NDUFA9 como un culpable crítico en la enfermedad de Alzheimer mediante un metanálisis de datos ‘ómicos’ multidimensionales de 2000 cerebros humanos autopsiados. Estos datos fueron puestos a disposición recientemente por Sage Bionetworks.

Su modelo animal era una línea de gusanos transgénicos diseñada para desarrollar una patología similar a la del Alzheimer en las células musculares de la pared del cuerpo en una etapa específica de su ciclo de vida. Convenientemente, estos cambios se asociaron con una parálisis fácilmente observable del gusano. Dado que estos gusanos normalmente se alimentan de bacterias completas, fue posible eliminar la expresión de NDUFA9 con ARNi alimentándolos con bacterias que suministran ARNi.

Los investigadores pudieron demostrar que las alimentaciones de ARNi disminuyeron considerablemente el consumo de oxígeno en animales enteros, redujeron la toxicidad de la placa beta amiloide y retrasaron significativamente cualquier parálisis. En otras palabras, un jonrón. Otros experimentos revelaron que la caída de cualquiera de las 13 subunidades del complejo I probadas adicionalmente también retrasó la parálisis. Esto identifica claramente a la NADH deshidrogenasa como el culpable.

La gran pregunta es cómo funciona todo esto y, por tanto, por implicación, ¿cómo podríamos implementar una estrategia ‘terapéutica’ similar en los seres humanos? Los autores sugieren que la leve inhibición del complejo I podría ser protectora en los humanos. Es importante darse cuenta de que el complejo I es esencial en los humanos. Cuando se rompe genéticamente, como en varios trastornos mitocondriales, los resultados son devastadores. Existen varias variantes conocidas en las subunidades del complejo I asociadas con el síndrome de LHON y el síndrome de MELAS que se asocian con una patología muy específica y dañina. En el síndrome de Leigh, la subunidad NDUFA9 es una de las muchas que pueden mutarse.

Parece que los pacientes de Alzheimer ya pueden haber reducido la expresión del complejo I para empezar. Esto podría reflejar algún mecanismo compensatorio que naturalmente se ha iniciado en el cuerpo. Podrían administrarse medicamentos como la capsaicina, o la pequeña molécula CP2, para inhibir aún más el complejo I. Si es así, será importante tener alguna medida de la actividad basal de deshidrogenasa de NADH para establecer la dosis adecuada.

Existen varias diferencias importantes entre nuestras mitocondrias y las de los gusanos como c. Elegans Acabamos de informar cómo la succinato deshidrogenasa (complejo II) puede funcionar a la inversa en ciertas condiciones para regenerar el conjunto de portadores de electrones de quinona para su uso en el complejo I. Si bien se ha demostrado que esto ocurre en los ambientes con bajo contenido de oxígeno en varios tipos de tumores humanos , no se sabe si este mini-ciclo también puede ser bueno para nosotros.

Los gusanos tienen versiones especiales de subunidades II complejas que pueden intercambiarse según sea necesario. También tienen un portador de electrones de quinona alternativo llamado rodoquinona diseñado para trabajar con el complejo especial II. Si bien estos factores complican un poco la extrapolación de los resultados en gusanos a los humanos, nos proporcionan una comprensión mucho más clara de la actividad de la cadena respiratoria en los estados de enfermedad.

Más información: Safiye Celik et al. Un enfoque probabilístico para usar Big Data revela al Complejo I como un posible objetivo terapéutico de la enfermedad de Alzheimer.(2018). DOI: 10.1101 / 302737

Resumen 
La identificación de marcadores de expresión génica para la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) a través del metanálisis es una tarea compleja porque los datos disponibles a menudo provienen de diferentes estudios y / o regiones cerebrales que involucran factores de confusión específicos del estudio y / o procesos biológicos específicos de la región. Aquí, desarrollamos un marco probabilístico basado en modelos, DECODER, que aprovecha estas discrepancias para identificar biomarcadores robustos para fenotipos complejos. Nuestros experimentos presentan: (1) el potencial de DECODER como un marco de metanálisis general ampliamente aplicable a diversas enfermedades (p. Ej., AD y cáncer) y fenotipos (p. Ej., Patología de Amiloide-β; (Aβ), patología tau y supervivencia), ( 2) nuestros resultados de un metanálisis con 1,746 muestras de tejido cerebral humano de nueve regiones cerebrales en tres estudios (el metanálisis de expresión más grande para AD, según nuestro conocimiento),


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