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Moscas de la fruta: ‘tubos de ensayo vivos’ para detectar rápidamente un gen humano que puede causar enfermedades


Todo comenzó con un paciente joven; Un niño de 7 años que nació sin un timo, un órgano importante del sistema inmunológico y sin células inmunitarias funcionales. El niño también presentó defectos cardíacos y esqueléticos, rasgos craneofaciales dismórficos y algunos signos de conductas autistas.


Baylor College of Medicine

«Sus médicos pensaron que tenía muchas características comúnmente vistas en niños con síndrome de deleción cromosómica 22q11.2», dijo el autor correspondiente de este trabajo, el Dr. Shinya Yamamoto, profesor asistente de genética molecular y humana en el Baylor College of Medicine e investigador en el Jan y Instituto de investigación neurológica Dan Duncan en el Texas Children’s Hospital.

Curiosamente, su hermana y su madre también exhibieron defectos similares pero en una forma más leve. Sorprendentemente, ninguno de ellos llevó la deleción cromosómica 22q11.2 asociada con este síndrome o tuvo alteraciones en el gen TBX1, que se encuentra dentro de esta deleción.

«Esto incitó a los investigadores de la Universidad de Duke, la Dra. Vandana Shashi, la Dra. Loren Pena y la asesora genética Kelly Schoch, que forman parte de la Red de enfermedades no diagnosticadas, a realizar análisis de secuenciación del genoma completo en esta familia», dijo Yamamoto.

Estas pruebas revelaron la presencia de una rara variante de sentido erróneo, p.R20Q, en el gen TBX2 en los tres miembros de la familia afectados. Para identificar pacientes adicionales con variantes raras en este gen, el equipo utilizó GeneMatcher, un sitio web desarrollado por los Centros para la Genómica Mendeliana para conectar a médicos e investigadores que comparten un interés en el mismo gen.

GeneMatcher condujo a la identificación de un cuarto paciente atendido por médicos en el Cook Children’s Hospital en Fort Worth, Texas. Este paciente compartía muchas de las mismas características clínicas presentes en el paciente inicial, pero tenía una variante de sentido diferente, p.R305H, en el gen TBX2. TBX2 pertenece a la familia T-box de genes de factores de transcripción conservados evolutivamente que desempeñan un papel crucial en el desarrollo embrionario del corazón, las extremidades, los dígitos y las regiones del cerebro. Las alteraciones en 12 de los 17 miembros de esta familia de genes han sido identificadas como causas de diversos síndromes de desarrollo de múltiples órganos en el pasado.

Otros análisis realizados por becarios postdoctorales, el Dr. Ning Liu y el Dr. Xi Luo en el Baylor College of Medicine mostraron que los pacientes con las variantes genéticas TBX2 tenían niveles reducidos de proteínas TBX2. Tener menos proteínas llevó a reducciones en la capacidad de las proteínas para llevar a cabo sus funciones, que es suprimir la expresión de otros genes.

Aunque estudios anteriores habían encontrado que el gen TBX2 jugaba un papel esencial en el desarrollo del ratón, y las deleciones y duplicaciones cromosómicas que implicaban al gen TBX2 humano se habían asociado con defectos cardíacos y esqueléticos humanos, no ha existido una relación directa entre mutaciones patógenas en TBX2 y un síndrome mendeliano. ha sido descrito antes.

«Un tubo de ensayo vivo»

«Determinar las consecuencias funcionales de las mutaciones sin sentido como éstas, mutaciones que cambian un solo aminoácido en una proteína, sigue siendo muy difícil, incluso con la ayuda de varias herramientas de bioinformática», dijo Yamamoto.

Aquí es donde entró la mosca de la fruta. Para evaluar más a fondo la importancia biológica de las mutaciones TBX2 en vías de señalización complejas en un animal intacto, los investigadores diseñaron y realizaron varios ensayos en moscas de la fruta en los laboratorios del Dr. Yamamoto, el Dr. Michael Wangler y El Dr. Hugo Bellen, que supervisa el Centro de detección de organismos modelo de UDN, ubicado en Baylor.

«Utilizamos moscas de la fruta como ‘tubos de ensayo vivos’ en los que probamos los efectos de las variaciones del gen TBX2 en varios procesos biológicos y vías», dijo Yamamoto.

Típicamente, los investigadores exploran las bases genéticas de la enfermedad en ratones u otros modelos animales al introducir en los modelos mutaciones genéticas que imitan las características clave de la condición humana en estudio. Sin embargo, hay ocasiones en que las enfermedades humanas son difíciles de imitar en modelos animales, pero en esos casos la mosca de la fruta de laboratorio ofrece la oportunidad de proporcionar rápidamente información funcional sobre mutaciones raras y potencialmente causantes de enfermedades. Los investigadores abordaron el rompecabezas del gen TBX2 trabajando tanto con células en el laboratorio como con moscas de la fruta, realizando ensayos morfológicos y funcionales que no parecen estar relacionados con las condiciones de los pacientes. Estos estudios descubrieron un vínculo entre los defectos congénitos del corazón, anomalías esqueléticas,

«El sistema inmunitario y el sistema inmune de la mosca son estructuralmente diferentes, y las moscas no tienen un sistema de endoesqueleto. Por lo tanto, en este estudio, en lugar de usar moscas de la fruta para modelar los síntomas encontrados en los pacientes, usamos las moscas como una herramienta de diagnóstico rápido para probar si las diferencias funcionales en TBX2 que encontramos en las células en el laboratorio tuvieron importancia biológica en un animal vivo «, dijo Yamamoto. «El equivalente de la mosca de la fruta al gen TBX2 humano, llamado bífido, es importante para el correcto desarrollo de la mosca, especialmente para los sistemas visual y nervioso. Utilizamos el desarrollo y la función retiniana de los ojos adultos de la mosca de la fruta como una lectura de la actividad. del gen TBX2 «.

De acuerdo con los resultados de los experimentos con células, los experimentos con moscas de la fruta revelaron que las variantes genéticas de TBX2 en pacientes afectaban moderadamente el desarrollo del ojo de las moscas, la función de la retina y el tiempo de vida, todos los cuales apuntan inequívocamente al potencial patógeno de estas variantes.

«Este estudio proporciona un plano de cómo las moscas de la fruta se pueden utilizar como una herramienta de detección rápida para identificar genes humanos potencialmente patógenos «, dijo Yamamoto.

Más información: Ning Liu et al., Las variantes funcionales en TBX2 están asociadas con un trastorno sindrómico de desarrollo cardiovascular y esquelético, Human Molecular Genetics (2018). DOI: 10.1093 / hmg / ddy146 

Referencia del diario: Human Molecular Genetics. 

Proporcionado por: Baylor College of Medicine


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