Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, lograron demostrar, en un modelo animal, que el proceso de resistencia a la insulina en el cerebro afecta tanto a la enfermedad de Alzheimer como a la epilepsia y puede ser un factor de vínculo entre ambas enfermedades.
por María Fernanda Ziegler, FAPESP
El trabajo confirma la evidencia clínica de que las personas con epilepsia tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer a medida que envejecen. Además, no es raro que las personas con Alzheimer sufran convulsiones.
«Además de demostrar que la señalización de la insulina en el cerebro , cuando se altera, afecta tanto a la epilepsia como a la enfermedad de Alzheimer, el estudio refuerza la idea de que la enfermedad de Alzheimer es aún más compleja y, por lo tanto, requiere un enfoque terapéutico más amplio.
«Los fármacos que se centran en una sola característica de la enfermedad tienden a tener un efecto muy limitado. Por eso, necesitamos estudios más diversos sobre el tema», afirma Norberto Garcia-Cairasco, profesor de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), director del Laboratorio de Neurofisiología y Neuroetología Experimental y autor correspondiente del artículo publicado en el Journal of Neural Transmission .
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa compleja y multifactorial, sin cura ni causa conocida. Entre las diversas hipótesis para explicar su aparición, destaca la cascada amiloide, según la cual el depósito de placas de beta-amiloide en el cerebro es el evento inicial y crítico que desencadena una serie de procesos que culminan en la muerte neuronal, la pérdida de sinapsis y, finalmente, la demencia.
Formulada en 1992, esta teoría ha guiado la investigación del Alzheimer durante las últimas décadas.
Otras hipótesis importantes incluyen una disminución de la acetilcolina, un neurotransmisor esencial para la memoria, y la neuroinflamación, que perjudica la comunicación entre neuronas y puede ser desencadenada por la acumulación de péptidos amiloides en el cerebro.
Además, la hiperfosforilación de la proteína tau, el segundo biomarcador principal de la enfermedad de Alzheimer, conduce a la formación de «ovillos» en las células cerebrales , perjudicando su función y contribuyendo a la progresión de la enfermedad.
«Actualmente, los fármacos más utilizados para tratar el Alzheimer [anticolinesterásicos y antiglutamatérgicos] tienen baja eficacia y son solo sintomáticos. Ya se han descrito casos de personas con placas de beta-amiloide en el cerebro [resultado del depósito de péptidos amiloides] sin síntomas de Alzheimer», afirma el investigador.
Naturaleza metabólica
Otra hipótesis para explicar la aparición del Alzheimer, destacada por García-Cairasco, es que el proceso de resistencia a la insulina cerebral provoca daño neuronal y una plasticidad sináptica deficiente en el hipocampo. La resistencia a la insulina cerebral podría incluso afectar la función colinérgica, aumentando la probabilidad de neuroinflamación y neurodegeneración, y desencadenando la producción y acumulación de proteínas beta-amiloide y tau en el tejido cerebral.
Vale la pena señalar que aunque los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de padecer Alzheimer, es posible tener resistencia central a la insulina sin tener diabetes tipo 1 o tipo 2.
Según esta hipótesis, que aún no cuenta con consenso entre los expertos, el Alzheimer se debería a un tipo de diabetes llamada tipo 3, que describe un estado de resistencia a la insulina en el cerebro.
La epilepsia, por otro lado, es un grupo de trastornos que se caracterizan por convulsiones recurrentes y espontáneas (convulsivas o no), con mayor prevalencia en niños y adultos mayores. Entre los diversos factores que desencadenan las convulsiones epilépticas se encuentra la hipoglucemia (niveles bajos de azúcar en sangre). La causa de la enfermedad también puede ser genética o estar relacionada con traumatismos craneoencefálicos, trastornos autoinmunes, problemas metabólicos y enfermedades infecciosas.
Hay científicos que asocian el Alzheimer exclusivamente con la neuroinflamación, alteraciones en los neurotransmisores o diabetes tipo 3. Creemos que el Alzheimer puede clasificarse como una enfermedad mucho más compleja y que una comprensión más profunda de su relación con la epilepsia y la resistencia a la insulina puede ayudarnos a comprender uno de estos factores relacionados con la causalidad de la enfermedad, afirma García-Cairasco.
El estudio es uno de los primeros en demostrar una relación directa entre la resistencia a la insulina en el cerebro y una mayor susceptibilidad a las convulsiones. Además, el trabajo forma parte de un proyecto más amplio que ya ha ganado dos premios científicos destacados en 2024: el Premio Aristides Leão (Mejor Artículo en el Área Básica), en el 40.º Congreso Brasileño de la Liga Brasileña de Epilepsia, y el Premio al Mejor Póster en Geriatría, en el 12.º Congreso Brasileño de Alzheimer.
Parece un ataque epiléptico.
Para llegar a estos resultados, los investigadores de la FMRP-USP descubrieron que ratas microinyectadas intracerebralmente con estreptozotocina, una sustancia química utilizada para inducir experimentalmente la enfermedad de Alzheimer, también presentaban características de epilepsia.
Para probar la hipótesis de la diabetes tipo 3 en un modelo animal , inyectamos a los roedores estreptozotocina, un compuesto conocido por inducir resistencia a la insulina y utilizado para modelar la diabetes y la enfermedad de Alzheimer. Sorprendentemente, algunos animales comenzaron a presentar síntomas similares a convulsiones tras recibir un estímulo sonoro de alta intensidad.
«Aunque el estudio se centró exclusivamente en el Alzheimer, se llevó a cabo en un laboratorio de epilepsia, lo que despertó el interés de otros investigadores. Con esto, demostramos que el proceso de resistencia a la insulina afecta no solo al Alzheimer, sino también a la epilepsia», afirma Suélen Santos Alves, estudiante de doctorado y primera autora del estudio.
También se observó lo contrario: ratas de la cepa Wistar Audiogenic Rat (WAR), modificadas genéticamente para estudiar la epilepsia, también comenzaron a mostrar cambios moleculares de la enfermedad de Alzheimer, como la hiperfosforilación de la proteína tau y una disminución de los receptores de insulina en el hipocampo.
Una sola dosis del fármaco inyectada a roedores con epilepsia y enfermedad de Alzheimer no sólo indujo resistencia cerebral a la insulina, sino que también empeoró la memoria de los roedores y aumentó la frecuencia y gravedad de las convulsiones.
«Además de los déficits de memoria, descubrimos que este modelo presenta una mayor susceptibilidad a las convulsiones audiogénicas, junto con una mayor activación neuronal en regiones cerebrales ricas en receptores de insulina. Estos hallazgos refuerzan la idea de que la resistencia a la insulina cerebral desempeña un papel crucial en la epilepsia y podría ser uno de los principales mecanismos que vinculan este trastorno con la enfermedad de Alzheimer», afirma Alves.
«Además, los resultados observados en la cepa WAR resaltan la importancia del trasfondo genético en la configuración de la respuesta al tratamiento, lo que sugiere que las características intrínsecas pueden influir en las perturbaciones en la señalización de la insulina que afectan la progresión de la enfermedad», concluye el investigador.
Cabe destacar que la cepa de ratas con epilepsia y enfermedad de Alzheimer desarrollada genéticamente en la FMRP-USP fue donada al Centro de Ratas, Recursos e Investigación (RRRC) de la Universidad de Missouri (Estados Unidos), donde actualmente está a disposición de investigadores de todo el mundo que deseen realizar experimentos.
Antes de ser donada, la cepa fue higienizada en el Centro Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas en el Área de Ciencias en Animales de Laboratorio (CEMIB) de la Universidad Estadual de Campinas (UNICAMP) para superar las barreras sanitarias internacionales.
El grupo continúa estudiando la relación entre ambas enfermedades. Mediante un estudio en colaboración con el Centro de Cirugía de Epilepsia (CIREP) del Hospital de Clínicas de la FMRP-USP, replicarán el estudio realizado en ratas utilizando tejidos de pacientes sometidos a cirugía para tratar la epilepsia (y, por lo tanto, resistentes al tratamiento farmacológico).
También se analizará la variación en la expresión de genes y proteínas en las células de estos pacientes mediante técnicas proteómicas y transcriptómicas en otra colaboración con investigadores de la Universidad de Harvard en Estados Unidos.
Más información: Suélen Santos Alves et al., La alteración de la señalización de la insulina agrava el deterioro de la memoria y la susceptibilidad a las convulsiones en un modelo de epilepsia con patología similar a la enfermedad de Alzheimer, Journal of Neural Transmission (2025). DOI: 10.1007/s00702-025-02896-1
