Investigadores descubrieron que la supervivencia del parásito causante de la enfermedad depende de la expresión de un tipo específico de ARN. En pruebas con animales, la inhibición de esas moléculas interrumpió el proceso infeccioso
AGENCIA FAPESP/DICYT – A algunas personas les parecerá incluso romántico. Los gusanos causantes de la esquistosomiasis (Schistosoma mansoni) solamente logran sobrevivir en el torrente sanguíneo del hospedante si se encuentran muy bien apareados, es decir, con la hembra viviendo dentro del macho para de esta forma intercambiar moléculas y generar y soltar los huevos, los principales causantes de los síntomas de la enfermedad.
Al estudiar esta insólita característica, científicos del Instituto Butantan, en el estado de São Paulo, Brasil, descubrieron una manera de separar a la pareja y, como consecuencia de ello, volver inviable la suelta de huevos y la supervivencia de los gusanos.
En un artículo publicado en la revista PLOS Pathogens, los investigadores demostraron que el silenciamiento de un tipo específico de ARN –los ARN largos no codificantes de proteínas– deriva en la separación de los parásitos, lo que convierte a esas moléculas en blancos prometedores para el tratamiento de la enfermedad.
“Durante muchos años, los ARN largos no codificantes de proteínas fueron desdeñados en los estudios, aun cuando representan alrededor del 97 % de todos los ARN de las células humanas, por ejemplo. Sucede que se creía que no tenían ninguna función. En las últimas dos décadas, las investigaciones sobre el cáncer humano fundamentalmente demostraron que, cuando están desregulados, estos ARN largos pueden ser responsables por desencadenar la enfermedad. Nuestro estudio demuestra por primera vez y de manera funcional que los ARN largos no codificantes de proteínas son esenciales para mantener la homeostasis del parásito causante de la esquistosomiasis y, por ende, constituyen potenciales blancos terapéuticos”, explica Murilo Sena Amaral, investigador del Laboratorio de Ciclo Celular del Instituto Butantan y coordinador de la investigación.
Este descubrimiento es fruto de un proyecto mayor, apoyado por la FAPESP, en el cual se investiga el papel de los ARN largos no codificantes de proteínas en el cáncer humano y en distintas funciones de los gusanos causantes de la esquistosomiasis. Es un Proyecto Temático que cuenta con la coordinación del profesor de la Universidad de São Paulo (USP) e investigador del Instituto Butantan Sergio Verjovski-Almeida. Y también contó con apoyo en el marco de otros cuatro proyectos (18/24015-0, 19/09404-3, 18/19591-2 y 16/10046-6).
Cabe recordar que toda la información genética –de humanos, plantas y parásitos, por ejemplo– está contenida en el ADN, que se utiliza como una especie de molde para transcribir el ARN en el núcleo de las células. Verjovski-Almeida remarca que a esta secuencia de eventos se le da el nombre de “dogma central de la biología molecular”: el ADN genera ARN, que genera las proteínas encargadas de desempeñar toda una gama de funciones en las células. La mayoría de los ARN transcritos no son codificados en proteínas, pero aun así se ha comprobado en las últimas décadas que pueden cumplir funciones importantes en los organismos.
Mediante análisis de datos disponibles en repositorios públicos, los investigadores inicialmente identificaron qué ARN largos no codificantes del Schistosoma mansoni se encontraban más o menos expresados cuando los gusanos estaban apareándose o estaban separados. Con base en esta información, seleccionaron tres ARN en carácter de posibles blancos terapéuticos.
“El Schistosoma mansoni es un organismo que vive muy bien adaptado en las venas mesentéricas [que irrigan los intestinos] del hospedante, y puede permanecer allí durante décadas en caso de que no se aplique un tratamiento. Pero algo crucial para su mantenimiento en el torrente sanguíneo humano es lo que denominamos apareamiento, es decir, la hembra viviendo dentro del macho. En caso de que esto no suceda, los gusanos se mueren. Y fue esto lo que logramos provocar en los experimentos realizados en el laboratorio”, explica Sena Amaral.
Separación y muerte
En el estudio, los investigadores efectuaron en primer lugar pruebas in vitro. En una placa de cultivo, pusieron una pareja de gusanos apareados en el medio con sangre y le agregaron una molécula capaz de llegar al ARN largo no codificante de interés y disminuir el nivel de estas moléculas en el parásito.
“Para efectuar la prueba de concepto, utilizamos una molécula de ARN de doble hélice. Cuando se la agrega al medio de cultivo, se une al ARN largo no codificante dentro del parásito y produce su degradación. Con el correr del tiempo, verificamos que los parásitos sometidos al tratamiento se separaban y quedaba menos viables, dejaban de poner huevos y se morían”, comenta Sena Amaral.
Posteriormente, los investigadores realizaron experimentos en ratones infectados con el Schistosoma mansoni. El mismo ARN de doble hélice se les inyectó en el torrente sanguíneo de los roedores. Y de la misma manera, con el correr del tiempo, disminuyó el ARN largo no codificante de proteínas blanco en el parásito, lo que provocó su muerte y disminuyó la viabilidad de los huevos.
Una enfermedad desatendida
La esquistosomiasis es la principal enfermedad parasitaria causada por helmintos y afecta a alrededor de 200 millones de personas en el mundo. Además de su vasto alcance, solamente un medicamento, el prazicuantel, ha sido venido prescribiéndose para el tratamiento de esta dolencia desde hace alrededor de 40 años.
Verjovski-Almeida comenta que el prazicuantel tiene importantes limitaciones. “Como el medicamento está presente en el mercado hace mucho tiempo y no existen fármacos alternativos, ha habido informes de gusanos resistentes. De allí la necesidad de hallar nuevos blancos terapéuticos contra esta enfermedad. Hemos logrado comprobar que al atacar el fenómeno del apareamiento es posible eliminar a los gusanos del torrente sanguíneo del hospedante. Nuestro próximo paso consistirá en desarrollar una droga que cumpla el papel del ARN de doble hélice y silencie en el parásito la expresión del ARN largo no codificante de proteínas.”
