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Muchos medicamentos contra el cáncer apuntan a objetivos moleculares incorrectos

septiembre 22, 2021
Redaccion

El análisis que utiliza la tecnología de edición de genes CRISPR sugiere que el mecanismo de acción de los medicamentos no se comprende bien.

Heidi Ledford

Muchos medicamentos experimentales contra el cáncer podrían tener éxito de manera no intencional, encuentra un estudio que utilizó la edición del gen CRISPR-Cas9 para investigar cómo interactúan dichos medicamentos con las células malignas.

Un análisis de diez medicamentos, incluidos siete ahora en ensayos clínicos, descubrió que las proteínas a las que se dirigen no son cruciales para la supervivencia de las células cancerosas. Los resultados podrían ayudar a explicar por qué muchos medicamentos contra el cáncer fallan en los ensayos clínicos, dice William Kaelin, investigador del cáncer del Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, Massachusetts. Aún así, dice, «no estoy terriblemente sorprendido por los hallazgos».

Los resultados, publicados en Science Translational Medicine 1 el 11 de septiembre, no necesariamente significan que los medicamentos no funcionarán en absoluto. Algunos podrían haber mostrado signos de éxito en los primeros ensayos porque están actuando sobre otros objetivos desconocidos, dice el autor principal del estudio, el genetista de cáncer Jason Sheltzer del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York.

Pero no saber el verdadero modo de acción de las drogas podría limitar sus perspectivas, agrega. En algunos casos, los científicos pueden vincular una terapia a un marcador molecular que indica la probabilidad de que el medicamento funcione en una persona determinada. Luego, los científicos pueden usar estos marcadores para seleccionar participantes de ensayos clínicos que probablemente se beneficien de la terapia, aumentando las posibilidades de que tenga éxito en las pruebas utilizadas para buscar la aprobación regulatoria.

Sheltzer dice que este enfoque no es posible si el objetivo del medicamento es incierto. Y los medicamentos con objetivos desconocidos podrían dañar las células normales además de las células cancerosas, lo que aumenta el riesgo de efectos secundarios tóxicos.

«Es bastante difícil desarrollar medicamentos cuando se conoce su mecanismo de acción», dice Kaelin. «Es realmente difícil cuando no se conoce el mecanismo de acción».

Perdiendo el objetivo

Sheltzer y su laboratorio se toparon con el problema por accidente: en busca de un control positivo para un experimento, seleccionaron una proteína bien estudiada que se considera importante en la división celular del cáncer de mama. Pero cuando el equipo utilizó CRISPR-Cas9 para mutar el gen que controla la producción de la proteína 2 , no encontraron ningún efecto sobre el crecimiento de células cancerosas . «Queríamos saber si eso fue una especie de ocurrencia única, o si hubo otros genes similares en los ensayos clínicos», dice.

Luego, los investigadores seleccionaron otras diez drogas, dirigidas a un total de seis proteínas, para una evaluación adicional. Los diez medicamentos se han utilizado en 29 ensayos clínicos que tienen como objetivo inscribir a más de 1,000 personas; sus objetivos proteicos se han implicado en la supervivencia y proliferación de células cancerosas en más de 180 publicaciones.

Pero gran parte de la evidencia en apoyo de esos objetivos provino de una técnica llamada interferencia de ARN (ARNi), que permite a los investigadores silenciar genes específicos, pero a veces puede afectar la actividad de otros genes.

El equipo de Sheltzer utilizó múltiples métodos para evaluar la relación entre la eficacia de los medicamentos y sus objetivos. Incluyeron CRISPR-Cas9, que desactiva los genes de una manera diferente, editándolos para crear mutaciones en ellos. Algunos estudios han sugerido que CRISPR es más preciso que el ARNi, aunque a veces también puede afectar a otros genes.

Homing in

En cada caso, descubrieron que el objetivo de los diez medicamentos experimentales contra el cáncer no afectaba el crecimiento de las células cancerosas cultivadas en el laboratorio, en comparación con los controles. Además, cuando los científicos usaron CRISPR para eliminar la expresión de proteínas dirigidas por las drogas, las terapias aún mataron a las células cancerosas. Esto sugiere que la efectividad de los medicamentos no está vinculada a sus supuestos objetivos de proteínas después de todo.

Luego, el equipo examinó un medicamento, OTS964, con más detalle. Descubrieron que, aunque el medicamento se había desarrollado para atacar una proteína, estaba ejerciendo su efecto sobre las células cancerosas a través de otra, CDK11, que participa en la división celular.

Los hallazgos tienen limitaciones, señala la coautora del estudio Ann Lin, investigadora del cáncer en la Universidad de Stanford en California. Los experimentos de su equipo se llevaron a cabo en células cultivadas en el laboratorio, señala. «Es posible que estos objetivos farmacológicos sean esenciales en pacientes humanos», dice, y no en células aisladas.

Y Kaelin dice que había pocos datos genéticos previos sobre la recolección de medicamentos y objetivos que el equipo examinó, lo que dificulta respaldar su valor en ratones o personas. Otros objetivos, con evidencia más sólida para respaldarlos, probablemente les iría mejor, dice.

Pero Sheltzer espera usar sus resultados para rastrear otras proteínas, como CDK11, que podrían explotarse para nuevos tratamientos contra el cáncer. «Hay un mundo inexplorado de objetivos de cáncer por ahí», dice. «Al utilizar CRISPR y otras tecnologías para examinar estos medicamentos, podríamos desbloquear nuevos objetivos».doi: 10.1038 / d41586-019-02701-6

Referencias

  1. 1)Lin, A. y col. Sci. Transl. Medicina. 11 , eaaw8412 (2019).
  2. 2)Lin, A., Giuliano, CJ, Sayles, NM y Sheltzer, JM eLife 6 , e24179 (2017).

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