La seratonina cumple un papel central en el desarrollo de la hipoglucemia reactiva o posprandial en hasta un 30 % de los individuos operados. Estos hallazgos señalan caminos hacia el diseño de posibles tratamientos
AGENCIA FAPESP – La hipoglucemia reactiva o posprandial es una de las principales complicaciones de la cirugías bariátricas, y puede afectar hasta a un 30 % de los operados. Al contrario que en la hipoglucemia común, cuando el bajo nivel de azúcar en la sangre está asociado generalmente a la escasa alimentación, la hipoglucemia posprandial se produce después de las comidas y causa en el individuo síntomas tales como sudoración, temblores, debilidad e incluso confusión mental.
En un estudio realizado en la Universidad Harvard, en Estados Unidos, se identificó el papel central de la serotonina (una hormona que toma parte en la regulación del humor) en el desarrollo de la hipoglucemia posbariátrica. Estos resultados se publicaron en el Journal of Clinical Investigation y, de acuerdo con los autores del artículo, señalan caminos hacia el diseño de posibles tratamientos.
“Detectamos que este tipo de hipoglucemia está asociado a la desregulación de los niveles de serotonina en la sangre. La serotonina es una hormona que además de controlar el humor también posee la capacidad de estimular la secreción de las hormonas insulina [en el páncreas] y GLP-1 [las siglas de glucagon-like peptide-1 o péptido similar al glucagón tipo 1, elaborado en el intestino delgado en respuesta a la ingesta de alimentos] en el organismo”, comenta Rafael Ferraz-Bannitz, quien condujo la investigación durante una pasantía en el exterior con el apoyo de la FAPESP. El grupo de trabajo también obtuvo financiación de National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos.
“Observamos que en los individuos con hipoglucemia posbariátrica los niveles de serotonina están bajos cuando están en ayunas. Sin embargo, después de comer aumentan significativamente, al contrario que en los pacientes sin síntomas o entre las personas que no se sometieron a cirugías bariátricas, cuyos niveles de serotonina disminuyen después de comer”, añade Ferraz-Bannitz, quien actualmente lleva adelante un posdoctorado en la Joslin Diabetes Center and Harvard Medical School.
Según el investigador, si bien se trata de un problema común –en Estados Unidos, el país con la mayor cantidad de cirugías bariátricas en el mundo, se estima que afecta hasta a un 30 % de las personas operadas–, se sabía poco aún al respecto de los mecanismos que desencadenan la hipoglucemia posprandial. “Es algo sumamente incapacitante: los pacientes llegan a concentrar los alimentos en tan solo una comida por día, pues saben que se sentirán muy mal. Muchos no logran trabajar, conducir su coche o tener un mínimo de calidad de vida. Y es un problema que puede afectar hasta a 83.000 personas al año solamente en Estados Unidos. En Brasil, la cifra sería también alta, pues el país ocupa la segunda ubicación en el mundo en cantidad de cirugías bariátricas que se realizan”, subraya el investigador.
Cómo se hizo
Los investigadores analizaron 189 metabolitos (compuestos resultantes de las reacciones enzimáticas del metabolismo) en la sangre de tres grupos de personas: 13 pacientes con hipoglucemia posbariátrica, diez que se sometieron a la cirugía, pero que no tenían síntomas, y ocho individuos que no pasaron por cirugías ni padecían hipoglucemia.
La sangre se les extrajo cuando los participantes estaban en ayunas, 30 minutos después de tomar un batido (compuesto por proteínas, hidratos de carbono y lípidos) y dos horas después de tomarlo (el momento en que generalmente los pacientes con hipoglucemia reactiva exhiben los síntomas).
El análisis mostró alteraciones fundamentalmente en el patrón de la serotonina. “Para muchos metabolitos notamos diferencias significativas entre el grupo que desarrolló hipoglucemia y los asintomáticos. Sin embargo, la diferencia en el patrón de serotonina fue lo que más nos llamó la atención. Las personas con hipoglucemia posbariátrica exhibían niveles de serotonina sumamente menguados en ayunas. Curiosamente, en respuesta a la ingesta, se registró un aumento de cinco veces en los niveles de esa hormona en esos individuos”, comenta Ferraz-Bannitz.
Los investigadores encontraron también otras alteraciones metabólicas importantes. “Esas personas, cuando estaban en ayunas, exhibían una disminución en los niveles de diez aminoácidos, el triptofano [precursor de la serotonina] inclusive, aparte de biomarcadores relacionados con la diabetes. En contrapartida, notamos un aumento en los niveles de cetonas, ácidos biliares y algunos metabolitos del ciclo de Krebs [que forma parte del proceso de producción de energía en las células]”, informa.
Existe una relación entre la serotonina y la secreción de insulina y GLP-1. De acuerdo con Ferraz-Bannitz, en estudios anteriores realizados in vitro ya se había demostrado que la serotonina posee la capacidad de estimular la secreción de insulina en las células del páncreas (las células beta pancreáticas) y de GLP-1 en las células neuroendócrinas intestinales.
Cabe destacar que la insulina es responsable del transporte del azúcar de la sangre hacia las células del cuerpo, en donde se lo empleará como fuente de energía. En tanto, el GLP-1 es una hormona liberada en presencia de glucosa, que imprime la sensación de saciedad al indicarle al cerebro que el individuo se ha alimentado.
“En este estudio, demostramos in vivo que la administración de serotonina a ratones les provocó hipoglucemia inducida por el aumento de la secreción endógena de insulina y GLP-1”, comenta el investigador.
De esta forma, los resultados sugieren que el aumento de serotonina después de comer, observable en las personas con hipoglucemia posbariátrica, puede hacer su aporte al aumento de la secreción de insulina y, como consecuencia de ello, al desarrollo de la hipoglucemia y de sus síntomas, tales como mareos, temblores y confusión mental.
Un bloqueador de la serotonina
Para entender mejor el papel de la serotonina en el desarrollo de la hipoglucemia posbariátrica, se realizaron pruebas en ratones. “Al inyectarles serotonina, los animales experimentaban una vertiginosa disminución de la glucemia, que les inducía la hipoglucemia, un cuadro muy parecido al de los pacientes. Al analizar el plasma de los ratones, observamos que la inyección de serotonina aumentaba la secreción de insulina y GLP-1, que son las mismas hormonas cuyo nivel se eleva en los individuos que desarrollaron hipoglucemia posprandial”, dice Ferraz-Bannitz.
Los investigadores resolvieron entonces poner a prueba en ratones la aplicación de antagonistas de la serotonina como estrategia de tratamiento. “La aplicación de ketanserina, una droga muy conocida y bloqueadora de los receptores 2 de serotonina, se mostró sumamente efectiva en los experimentos. Logró bloquear en los animales la hipoglucemia inducida por la serotonina y promover la disminución de la secreción de insulina y de GLP-1. Por ende, se trata de un resultado prometedor, que sugiere la existencia de un potencial blanco terapéutico para individuos con hipoglucemia posbariátrica”, sostiene el investigador.
Con estos resultados, el grupo coordinado por Mary-Elizabeth Patti, docente de la Harvard Medical School e investigadora sénior de la Joslin Diabetes Center, pretende realizar nuevos estudios clínicos con el objeto de comprobar la eficacia de este posible tratamiento en personas que padecen hipoglucemia reactiva.
Si bien han demostrado que la serotonina es un posible responsable de desencadenar todo el proceso de hipoglucemia en las personas sometidas a cirugías bariátricas, los investigadores aún no saben qué es lo que causa esta diferencia en el patrón hormonal.
“Es una de las limitaciones reconocidas de este estudio, pues no tuvimos acceso a las biopsias intestinales de esas personas para evaluar la cantidad y la actividad de las células productoras de serotonina. Sin embargo, una de las hipótesis que planteamos indica que la hipoglucemia pueda estar asociada a alguna alteración en la microbiota, a los ácidos biliares o a otros factores en el intestino, el órgano que produce el 90 % de la serotonina del organismo. Estudios futuros, que se concretarán en el laboratorio de la profesora Patti, podrán dar respuesta a esta incógnita”, dice Ferraz-Bannitz.
