Un compuesto derivado de Nectandra leucantha, un árbol nativo del sur de Brasil (nombres locales: canela-seca o canela-branca), tiene el potencial de usarse para tratar la leishmaniasis visceral, una enfermedad tropical desatendida asociada con la pobreza, la desnutrición, la vivienda deficiente y la falta de saneamiento básico.
Por FAPESP
La enfermedad es casi siempre mortal si no se trata. La mayoría de los casos se producen en Brasil, África Oriental y la India, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se estima que anualmente se producen en todo el mundo entre 50.000 y 90.000 nuevos casos y entre 20.000 y 50.000 muertes, y solo entre el 25% y el 45% de los casos se notifican a la OMS.
La enfermedad es causada por un parásito protozoario transmitido por la picadura de un flebótomo, y se caracteriza por episodios prolongados de fiebre, pérdida de peso y de fuerza muscular, agrandamiento del bazo y del hígado y anemia.
Un artículo de investigadores afiliados a instituciones de Brasil, Reino Unido y Portugal, publicado en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy , informa los hallazgos de un estudio que muestra que la sustancia mató a Leishmania infantum, el parásito que causa la enfermedad, de forma selectiva (es decir, sin afectar las células huésped).
El primer paso del estudio fue la síntesis de un compuesto similar al dehidrodieugenol B, un neolignano que se encuentra de forma natural en N. leucantha y que fue aislado originalmente por João Lago, profesor titular de la Universidad Federal del ABC (UFABC) en el estado de São Paulo, Brasil. La síntesis fue realizada por Edward Anderson, profesor de química orgánica de la Universidad de Oxford en el Reino Unido.
«Utilizamos esta sustancia como un prototipo, un modelo a partir del cual podríamos diseñar nuevas versiones de la molécula [con pequeñas variaciones estructurales] y probarlas una por una en el parásito in vitro con el objetivo de optimizar su acción», dijo André Gustavo Tempone, investigador principal del estudio e investigador del Laboratorio de Fisiopatología del Instituto Butantan en Brasil.
De esta manera, los investigadores obtuvieron una molécula cuatro veces más potente que el prototipo. Sin embargo, las pruebas in vivo con animales resultaron decepcionantes, ya que el compuesto optimizado circuló en el organismo de los roedores durante menos de diez minutos y el estudio no pudo avanzar.
«El hecho de que la sustancia haya circulado tan poco tiempo en el organismo de las ratas hizo pensar que las siguientes etapas de la investigación iban a fracasar. Quedó claro que la sustancia no produciría los resultados esperados», afirmó Tempone.
El equipo se centró entonces en una optimización adicional de la molécula con el objetivo de aumentar su biodisponibilidad para que permaneciera más tiempo en el organismo del animal. Después de varios procesos de optimización química realizados in vitro en colaboración con Maiara Amaral, una estudiante de Tempone que estaba haciendo una pasantía en la Universidad de Oxford y utilizó el proyecto como su tesis doctoral, llegaron a una molécula más potente cuya vida media plasmática alcanzó las 21 horas.
Estudios farmacocinéticos que midieron el tiempo necesario para que la sustancia fuera absorbida, distribuida, metabolizada y excretada mostraron que ésta circuló en el organismo de la rata durante un período 100 veces mayor que el observado inicialmente.
A partir del análisis in vitro, los investigadores concluyeron que la nueva sustancia era más potente para combatir L. infantum y que no causaba daño a las células huésped. También investigaron su mecanismo de acción, demostrando que provocaba un colapso irreversible del mecanismo energético del parásito (ATP) debido al aumento del calcio, al tiempo que reducía la inflamación de las células huésped, un factor clave en el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Con estos buenos resultados a sus espaldas, los científicos planean seguir avanzando en los ensayos con animales.
«Necesitamos analizar la acción del compuesto en roedores con leishmaniasis para evaluar su eficacia y las dosis necesarias para el tratamiento», explicó Tempone.
El objetivo a largo plazo es utilizar el compuesto para producir medicamentos contra la leishmaniasis visceral, pero aún queda mucho trabajo por hacer para lograr este objetivo. Como recordó Tempone, los nuevos medicamentos tardan unos 15 años en llegar al mercado, y el proceso de desarrollo implica pruebas y ensayos rigurosos para garantizar que el principio activo sea totalmente seguro antes de que se puedan aprobar los ensayos clínicos con seres humanos.
Esta investigación es sumamente importante, añadió, ya que las grandes compañías farmacéuticas no están interesadas en desarrollar medicamentos para enfermedades olvidadas como la leishmaniasis visceral .
«Brasil posee una de las biodiversidades más destacadas del mundo y una enorme abundancia de estructuras químicas disponibles que pueden ser copiadas y utilizadas en medicamentos. Si no invertimos en el combate a esta enfermedad, los países ricos donde no es endémica ciertamente no lo harán», afirmó.
Más información: Maiara Amaral et al, Síntesis de un derivado del deshidrodieugenol B como compuesto principal para la leishmaniasis visceral: mecanismo de acción y estudios farmacocinéticos in vivo, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2024). DOI: 10.1128/aac.00831-24
