Los experimentos preclínicos realizados por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham sugieren que los medicamentos contra el cáncer vorinostat, belinostat y panobinostat podrían ser reutilizados para tratar infecciones causadas por virus del papiloma humano o VPH.
Universidad de Alabama en Birmingham
Las infecciones por VPH causaron aproximadamente 266,000 muertes por cáncer cervical en todo el mundo en 2012, según la Organización Mundial de la Salud. El examen de rutina realizado por las pruebas de Papanicolaou o las pruebas de ADN del VPH ha reducido las tasas de mortalidad en los países desarrollados en comparación con las regiones menos desarrolladas del mundo. Aún así, aproximadamente 12,200 mujeres en los Estados Unidos son diagnosticadas con cáncer cervical cada año.
Existen vacunas altamente eficaces contra la infección por VPH, incluida la recientemente aprobada Gardasil 9, que inmuniza contra nueve genotipos de VPH que se sabe que causan cánceres cervicales, vulvares, vaginales y anales, y verrugas genitales. Pero la vacuna debe administrarse antes de que una persona se vuelva sexualmente activa, ya que no tiene eficacia terapéutica contra las infecciones por VPH existentes.
«Se necesitan urgentemente agentes terapéuticos seguros, efectivos y económicos», dijo N. Sanjib Banerjee, Ph.D., profesor asistente de bioquímica y genética molecular en la UAB y autor principal del estudio Vorinostat.
El epitelio de los sitios anogenitales (el cuello uterino, el pene y el ano) o el epitelio de la boca y la garganta son sitios de infección por VPH. Pero los HPV no pueden propagarse en cultivos celulares convencionales, lo que dificulta la investigación de sus efectos patógenos. El laboratorio de Louise Chow, Ph.D., y Thomas Broker, Ph.D., en el Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB ha investigado las interacciones entre el VPH y el huésped durante décadas. Descubrieron que el programa productivo del VPH depende de la diferenciación del epitelio en un epitelio escamoso de grosor completo. Además, el VPH reactiva la replicación del ADN del hospedador en estas células diferenciadas , de modo que las proteínas y los sustratos de replicación estén disponibles para apoyar la amplificación del ADN viral.
El laboratorio de Chow y Broker re-produjo un epitelio escamoso humano completamente diferenciado mediante el cultivo de queratinocitos humanos primarios en una interfase aire-medio durante dos a tres semanas, un crecimiento que llaman cultivo en balsa. En 2009, su laboratorio desarrolló un modelo innovador para un cultivo en balsa de queratinocitos humanos primarios infectados con HPV-18, que permite una amplificación robusta del ADN del HPV-18 y la producción de progenie viral infectiva. Este cultivo productivo en balsa es un modelo ideal para la investigación preclínica de posibles agentes anti-HPV.
Banerjee y sus colegas plantearon la hipótesis de que los inhibidores de las histonas desacetilasas o HDAC inhibirían la amplificación del ADN del VPH debido a su mecanismo conocido de interrupción de la replicación del ADN cromosómico. La replicación cromosómica requiere alteraciones HDAC de las proteínas histonas, las proteínas que actúan como bobinas que enrollan el ADN para ayudar a empaquetar y condensar los cromosomas y el genoma viral. Vorinostat inhibe muchos HDAC, por lo que podría interrumpir no solo la replicación cromosómica sino también la replicación del ADN viral.
Usando el modelo de cultivos de balsas de HPV-18, los investigadores encontraron que el vorinostat inhibió eficazmente la amplificación de ADN y la producción de virus de HPV-18. Es importante destacar que vorinostat también indujo la muerte celular programada llamada apoptosis en una fracción de las células diferenciadas. La muerte celular podría atribuirse a la rotura del ADN cuando se interrumpió la replicación del ADN cromosómico. Se obtuvieron resultados similares con dos inhibidores de HDAC adicionales, belinostat y panobinostat. Por el contrario, las células diferenciadas de los cultivos de balsas no infectadas, que no replican su ADN, se salvaron así en gran medida en presencia de los inhibidores.
El equipo de la UAB también examinó cómo el vorinostat afectó los niveles y las funciones de las oncoproteínas virales y describió los mecanismos que llevaron a la muerte celular programada en cultivos infectados por HPV-18. «Sobre la base de estos estudios detallados», dijo Banerjee, «sugerimos que los inhibidores de HDAC son compuestos prometedores para el tratamiento de infecciones benignas por VPH, que anulan la producción de progenie y, por lo tanto, interrumpen la transmisión infecciosa».
El equipo de la UAB también informó que el vorinostat causó una muerte celular extensa en cultivos en balsa de líneas celulares displásicas y de cáncer que albergan el VPH-16. HPV-16 y HPV-18 son los HPV más prevalentes y de alto riesgo responsables de causar cánceres anogenitales y orofaríngeos. «Pero se requeriría más investigación para verificar que estos agentes también podrían ser útiles para tratar las displasias y los cánceres asociados al VPH», dijo Banerjee.
Más información: N. Sanjib Banerjee et al, Vorinostat, un inhibidor pan-HDAC, deroga la amplificación productiva del ADN del VPH-18, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2018). DOI: 10.1073 / pnas.1801156115
Referencia del diario: Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Proporcionado por: University of Alabama at Birmingham
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