Los investigadores han identificado nuevas moléculas antibióticas que atacan a Mycobacterium tuberculosis y la hacen menos patógena para los humanos. Además, algunas de las sustancias descubiertas pueden permitir un tratamiento renovado de la tuberculosis con los medicamentos disponibles, incluidas cepas de la bacteria que ya han desarrollado resistencia a los medicamentos.
La investigación se publica en un artículo titulado «Descubrimiento de potenciadores de etionamida de doble actividad que inhiben el sistema de secreción ESX-1 de Mycobacterium tuberculosis » en Cell Chemical Biology .
La tuberculosis (TB), o «tisis», como solía llamarse, afecta principalmente a los pulmones, pero también puede dañar otros órganos. Si se diagnostica a tiempo y se trata con antibióticos, es curable. Aunque la enfermedad es relativamente rara en la mayoría de los países de Europa occidental, todavía se encuentra entre las enfermedades infecciosas que cobran más vidas en todo el mundo.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), solo la COVID-19 fue más mortal que la tuberculosis en 2022. La enfermedad también causó casi el doble de muertes que el VIH/SIDA. Más de 10 millones de personas siguen contrayendo tuberculosis cada año. Esto se debe principalmente al acceso insuficiente al tratamiento médico en muchos países.
Objetivos limitados
La tuberculosis multirresistente está surgiendo, especialmente en Europa oriental y Asia. Esto preocupa especialmente a los investigadores porque, como todas las bacterias que infectan a los humanos, Mycobacterium tuberculosis sólo posee un número limitado de objetivos para los antibióticos convencionales. Esto hace que sea cada vez más difícil descubrir nuevas sustancias antibióticas en los laboratorios de investigación.
Trabajando junto con colegas del Instituto Pasteur de Lille, Francia, y el Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF), los investigadores del Hospital Universitario de Colonia han identificado una estrategia de tratamiento alternativa para la bacteria. El equipo utilizó métodos de alto rendimiento basados en células huésped para probar la capacidad de las moléculas para detener la multiplicación de bacterias en las células inmunes humanas: de un total de 10.000 moléculas, este procedimiento les permitió aislar un puñado cuyas propiedades examinaron más de cerca. en el transcurso del estudio.
Doble ataque
En última instancia, los investigadores identificaron bloqueadores de la virulencia que utilizan estructuras diana que son fundamentalmente distintas de las que atacan los antibióticos clásicos.
«Estas moléculas probablemente provocan una presión selectiva mucho menor sobre la bacteria y, por tanto, una menor resistencia», afirma Jan Rybniker, director de la Unidad de Investigación Traslacional de Enfermedades Infecciosas del Centro de Medicina Molecular de Colonia (CMMC) y quien inició el estudio.
Al descifrar el mecanismo de acción exacto, los investigadores también descubrieron que algunas de las sustancias químicas recientemente identificadas son moléculas de doble actividad. Por lo tanto, no sólo atacan los factores de virulencia del patógeno, sino que también mejoran la actividad de las monooxigenasas, enzimas necesarias para la activación del antibiótico convencional etionamida.
La etionamida es un fármaco que se ha utilizado durante muchas décadas para tratar la tuberculosis. Se trata de un llamado profármaco, una sustancia que debe activarse enzimáticamente en la bacteria para matarla. Por lo tanto, las moléculas descubiertas actúan como potenciadores de profármacos, proporcionando otro enfoque alternativo al desarrollo de antibióticos convencionales.
En colaboración con el equipo de investigación dirigido por el profesor Alain Baulard en Lille, se descifró el mecanismo molecular preciso de este efecto potenciador. Así, en combinación con estas nuevas sustancias activas, los medicamentos que ya se utilizan contra la tuberculosis podrían seguir utilizándose eficazmente en el futuro.
El descubrimiento ofrece varios puntos de partida atractivos para el desarrollo de agentes novedosos y urgentemente necesarios contra la tuberculosis.
«Además, nuestro trabajo es un ejemplo interesante de la diversidad de sustancias farmacológicamente activas. El espectro de actividad de estas moléculas puede modificarse mediante modificaciones químicas mínimas», añadió Rybniker. Sin embargo, según los científicos, todavía queda un largo camino hasta la aplicación de los hallazgos en humanos, por lo que será necesario realizar numerosos ajustes de las sustancias en el laboratorio.
Más información: Raphael Gries et al, Descubrimiento de potenciadores de etionamida de doble actividad que inhiben el sistema de secreción ESX-1 de Mycobacterium tuberculosis, Cell Chemical Biology (2024). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.12.007
