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Se encontró que la mutación genética causa macrocefalia y déficits intelectuales


La ausencia de una copia de un solo gen en el cerebro causa un trastorno neurológico poco común, aún sin nombre, según una nueva investigación que se basa en décadas de trabajo por parte de un bioquímico de la Universidad de Buffalo y sus colegas.


Ellen Goldbaum, Universidad de Buffalo

Los primeros autores del artículo son Ina Schanze, Ph.D., del Instituto de Genética Humana del Hospital Universitario de Magdeburg y Jens Bunt, Ph.D., del Queensland Brain Institute de la Universidad de Queensland, Australia.

El coautor Richard M. Gronostajski, Ph.D., es profesor de bioquímica en la Escuela Jacobs de Medicina y Ciencias Biomédicas en la UB, director de su Programa de Graduados en Genética, Genómica y Bioinformática e investigador en el Centro de Estado de Nueva York de la UB. Excelencia en Bioinformática y Ciencias de la Vida. Ha estado estudiando la familia de las proteínas del factor I nuclear (NFI), que desempeñan funciones importantes en la diferenciación de las células madre en el cerebro .

Hasta ahora, se ha encontrado que la ausencia de algunas de las proteínas causa varias enfermedades raras desde el nacimiento y podría estar implicada en el trastorno del espectro autista y el trastorno bipolar.

El nuevo artículo, publicado el 1 de noviembre en el American Journal of Human Genetics , informa por primera vez que la discapacidad intelectual y la macrocefalia, la ampliación del cerebro, están asociadas con la ausencia del factor nuclear IB (NFIB) en los seres humanos.

«Este documento muestra que una mutación puntual única en NFIB es responsable de estas características clínicas, incluida una discapacidad intelectual leve , falta de tono muscular, retraso en el habla, trastorno por déficit de atención y otras anomalías de comportamiento, así como macrocefalia», dijo Gronostajski.

El síndrome es extremadamente raro, ya que se ha identificado en solo 18 personas hasta ahora en todo el mundo.

Sospechando un papel importante.

Gronostajski se interesó por primera vez en la proteína NFI en la década de 1980 porque fue la primera proteína humana de unión al ADN que demostró desempeñar un papel en la replicación del ADN viral en células humanas. En ese momento, se sabía poco sobre cómo la replicación del ADN viral o humano estaba regulada por los genes del huésped.

«Una vez que descubrimos que la proteína era en realidad parte de una familia de genes y que estos genes solo estaban presentes en los eucariotas multicelulares, no en los eucariotas bacterianos, vegetales o unicelulares, sospeché que jugarían un papel importante en el desarrollo animal y humano». Gronostajski dijo. «Este resultó ser el caso».

Gronostajski es responsable del desarrollo de los primeros ratones modificados genéticamente a los que les faltaban estas proteínas. Desde 1999, su trabajo ha ayudado a ilustrar cómo las mutaciones de NFIA, NFIX y, ahora, NFIB, afectan el desarrollo físico y cognitivo.

Trabajo previo

En 1999, mientras estaba en la Universidad Case Western Reserve y en el Instituto de Investigación Lerner en la Clínica Cleveland, Gronostajski y sus colegas descubrieron que los ratones que carecían de NFIA tenían anomalías cerebrales graves, incluida la hidrocefalia y la ausencia total o parcial del cuerpo calloso , el tracto anatómico más grande en el cerebro.

En 2007, los pacientes humanos fueron descubiertos con un fenotipo similar al modelo de ratón, que incluía agenesia del callosum (la ausencia completa de esta región cerebral) e hidrocefalia. Sorprendentemente, también se descubrieron problemas renales en estos pacientes, y luego se encontraron defectos similares en el modelo de ratón.

En 2008, Gronostajski fue coautor de otro artículo que demuestra que NFIX es necesario para el desarrollo normal del hipocampo en el cerebro. Estudios posteriores de sus laboratorios y de sus colaboradores demostraron que NFIX es esencial para el desarrollo normal de las células madre neurales, el cerebelo y el músculo esquelético. Estos estudios llevaron al descubrimiento en 2010 de que las mutaciones de NFIX en humanos dan como resultado trastornos del desarrollo severos, el síndrome de Malan y el síndrome de Marshall-Smith, cada uno de los cuales causa retrasos intelectuales graves y una función muscular aberrante.

Conexión perdida

Si bien el síndrome causado por la mutación NFIB es extremadamente raro, Gronostajski dijo que la mutación puede estar clínicamente presente en otros tipos de discapacidades intelectuales y de comportamiento.

«Hasta que no empieces a buscarlo, no sabes la frecuencia», dijo.

El modelo de ratón que carece de NFIB que fue desarrollado por Gronostajski y colegas tiene defectos en el cuerpo calloso, un tracto anatómico grande que conecta los lados derecho e izquierdo del cerebro. Sin él, explicó, ciertas actividades no pueden coordinarse entre dos lados del cerebro, lo que resulta en problemas intelectuales, como el deterioro del razonamiento abstracto y la capacidad de resolución de problemas.

Algunas personas afectadas fueron identificadas a través de la Alianza Global para Genómica y Salud, una organización internacional a través de la cual los investigadores y los clínicos comparten datos sobre enfermedades y posibles causas genómicas. Gronostajski tiene la esperanza de que a medida que se realice más trabajo con los modelos de ratón donde se eliminan los genes NFI, se desarrollarán terapias que ayuden a los pacientes con mutaciones en los genes NFI.

Más información: Ina Schanze et al. La haploinsuficiencia NFIB está asociada con la discapacidad intelectual y la macrocefalia, The American Journal of Human Genetics (2018). DOI: 10.1016 / j.ajhg.2018.10.006 

Referencia de la revista: American Journal of Human Genetics  

Proporcionado por: University at Buffalo


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