Si los órganos de nuestro cuerpo pudieran hablar, los intestinos podrían ser los encargados de revelar las verdades más ocultas sobre nuestro estilo de vida y nuestra salud. De paso, sus «confesiones» podrían proporcionar información crucial para la investigación biomédica y clínica. Los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias han dado ahora precisamente ese tipo de «voz» al intestino.
por el Instituto de Ciencias Weizmann
En un estudio publicado en Cell , los científicos presentan un método que permite identificar simultáneamente, a partir de una muestra de heces, todas las proteínas del intestino, incluidas las de los alimentos, las del propio organismo y las del microbioma intestinal. El método permite descifrar las interacciones entre estas proteínas con una precisión y una resolución sin precedentes.
El microbioma fue el punto de partida de la investigación, codirigida por los doctores Rafael Valdés-Mas, Avner Leshem y Danping Zheng del laboratorio del profesor Eran Elinav, en colaboración con el doctor Alon Savidor del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel.
«Queríamos ir más allá de la secuenciación del ADN, el método habitual para estudiar el microbioma», explica Elinav, del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann. «El ADN puede indicarnos qué bacterias están presentes en el intestino y señalar su posible actividad. Las proteínas bacterianas, en cambio, pueden revelar directamente si estas bacterias están activas, qué actividad realizan y cómo su función afecta al cuerpo humano en condiciones de salud y enfermedad».
La identificación de proteínas es un desafío debido a su gran cantidad, a lo que se suman las similitudes entre proteínas de diferentes especies. Los aproximadamente 20.000 genes que producen proteínas en el genoma humano , por ejemplo, dan lugar a millones de variaciones proteínicas; identificarlas utilizando bases de datos proteínicas existentes puede ser complicado y requerir mucho tiempo. El nuevo método del Instituto Weizmann aborda este desafío, en parte combinando la secuenciación de ADN y la espectrometría de masas para generar un mapa proteínico más pequeño y personalizado para cada paciente.
El método, denominado IPHOMED (abreviatura de Proteogenómica Integrada de HOst, Microbioma y Dieta), permite descifrar la totalidad de la actividad del microbioma al mostrar qué proteínas de una muestra de heces provienen de qué cepas bacterianas y en qué cantidades. Además, identifica las proteínas secretadas por el intestino humano en respuesta a señales procedentes del microbioma. En conjunto, las proteínas de estas dos fuentes generan un atlas de la comunicación del cuerpo con el microbioma, por ejemplo, durante la exposición a bacterias que provocan enfermedades o a antibióticos.
Así, utilizando este método, los investigadores de Weizmann descubrieron que el intestino humano puede secretar docenas de péptidos antimicrobianos previamente desconocidos que actúan como antibióticos naturales, matando algunas de las bacterias del microbioma y, en última instancia, dando forma a su composición. Este hallazgo podría ayudar a explicar por qué la composición del microbioma de cada persona es única, lo que conduce a diferencias en la susceptibilidad a las enfermedades.
No más trampas en la dieta
Cuando los investigadores pensaron que habían terminado de desarrollar el método, podían identificar el 97% de las proteínas en cada muestra de heces , lo que era una tasa alta, pero el hecho de que no se caracterizara de manera consistente el 3% restante parecía desconcertante. Investigaciones posteriores aclararon que estas proteínas no se originaban ni en el microbioma ni en los tejidos corporales: provenían de los alimentos.
Esta revelación sugirió que el método Weizmann podría ser capaz de satisfacer una necesidad urgente y de larga data de la ciencia nutricional: la de proporcionar un medio no invasivo para revelar los detalles exactos de la dieta de una persona. Para abordar este desafío, el equipo creó una base de datos de proteínas encontradas en cientos de productos alimenticios e identificó las que son exclusivas de cada alimento. Estos avances permitieron saber con una precisión sin precedentes, a partir de muestras de heces, lo que las personas habían comido.
Por ejemplo, cuando se aplicó a muestras recogidas de dos grupos de voluntarios sanos, uno en Alemania y otro en Israel, el método identificó un nivel similar de consumo de trigo en ambas poblaciones, pero sólo las muestras alemanas tenían grandes cantidades de proteínas de cerdo; en contraste, la mayoría de las proteínas de la carne en las muestras israelíes provenían de aves de corral.
En uno de los experimentos realizados por el equipo, se pidió a los voluntarios que consumieran un repertorio cambiante de alimentos, incluidos los cacahuetes, en determinados días. El método no solo determinó con precisión cuándo se consumían estos alimentos, sino que era tan sensible que podía indicar el consumo de tan solo cinco cacahuetes al día.
En otro experimento, los investigadores pudieron seguir con precisión los cambios en la dieta de personas con enfermedades gastrointestinales. En un caso, el método identificó correctamente a un niño con enfermedad celíaca recién diagnosticada que no había seguido la dieta sin gluten prescrita.
«Nuestro método podría utilizarse para determinar si alguien mantiene una dieta kosher o si una persona es tan estrictamente vegetariana como proclama ser», dice Elinav con una sonrisa.
«Pero, hablando más en serio, el método tradicional de seguimiento de la dieta, el autoinforme, es notoriamente inexacto. Saber con mayor precisión y detalle lo que come la gente, incluso cuando su comida es compleja y está compuesta de múltiples ingredientes, puede ayudar a establecer cuáles de los muchos componentes de una comida son beneficiosos para la salud y cuáles son problemáticos».
Avanzando en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades
Para explorar el uso de su nuevo método en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, los científicos lo aplicaron a muestras de heces de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal , que se caracteriza por una inflamación intestinal grave que se ve afectada por la dieta y el microbioma. El análisis de muestras de participantes israelíes, alemanes y estadounidenses en el estudio permitió descifrar, con gran detalle molecular, las interacciones alteradas entre el intestino humano y el microbioma intestinal que impulsan los orígenes de esta enfermedad.
El estudio condujo al descubrimiento de docenas de nuevas proteínas que podrían servir como posibles objetivos futuros para los medicamentos destinados a tratar esta enfermedad que actualmente no tiene cura. Los investigadores también identificaron proteínas humanas y bacterianas que, utilizadas en conjunto, podrían convertirse en nuevos biomarcadores para diagnosticar el tipo de enfermedad, evaluar su gravedad y seguir su evolución. Estas nuevas sondas prometen superar a la calprotectina, el único biomarcador clínicamente aprobado para la enfermedad inflamatoria intestinal.
Además, utilizando un análisis IPHOMED de la dieta de los pacientes, los investigadores pudieron cuantificar el cumplimiento de los pacientes con las terapias nutricionales para la enfermedad intestinal y vincular el nivel de su adherencia a dichas dietas con un mejor control de la inflamación.
Además, lograron aplicar su método no invasivo para detectar enfermedades en el intestino delgado, el tubo largo y delgado que en las personas sanas absorbe la mayoría de las proteínas de los alimentos. Debido a que el intestino delgado es notoriamente difícil de visualizar y acceder, esta enfermedad no podría haberse detectado por medios convencionales.
«En conjunto, las proteínas de los intestinos son las ‘palabras’ que un día nos permitirán escuchar exactamente lo que nuestros intestinos nos dicen y así aprender a brindarles exactamente la ayuda que necesitan», dice Elinav.
«Esta capacidad ayudará a los investigadores a diseñar intervenciones nutricionales y médicas personalizadas para una amplia variedad de trastornos, en particular aquellos afectados por el microbioma, incluidas las enfermedades inflamatorias, metabólicas, malignas y neurodegenerativas».
Más información: Rafael Valdés-Mas et al, Metagenome-informed metaproteomics of the human gut microbiome, host, and dieter exposome uncovers signatures of health and inflammatory bowel disease, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.016
