Todas las células del cuerpo contienen el mismo ADN, pero los distintos tipos celulares expresan genes distintos: las células cutáneas expresan genes para la piel, las hepáticas expresan genes hepáticos, etc. Esta coordinación es crucial para que las células se diferencien y cumplan sus funciones asignadas, pero un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Chicago muestra cómo las células pueden alterar aleatoriamente regiones del genoma para expresar genes normalmente reservados para otros tipos celulares.
El estudio «Las células epiteliales tímicas amplifican el ruido epigenético para promover la tolerancia inmunitaria «, publicado en Nature , sugiere que la aleatoriedad o variabilidad en la forma en que se empaqueta el ADN puede crear una especie de «ruido epigenético», permitiendo que las células adopten la identidad de diferentes tipos celulares. Esta flexibilidad desempeña un papel importante en la reparación tisular y el sistema inmunitario, pero también puede aprovecharse para el desarrollo de tumores.
«Creemos que esta capacidad de cambiar la identidad de una célula está subestimada, y queríamos investigar los mecanismos que subyacen a cómo las células pueden cambiar su destino», dijo Andrew Koh, Ph.D., profesor adjunto de Patología en UChicago y autor principal del nuevo estudio.
Abierto, ruidoso y tembloroso
Koh y el reciente doctorado Noah Gamble, autor principal del estudio, trabajaron con un grupo de células increíblemente ingenioso llamado células epiteliales tímicas medulares (mTEC). Estas células se encuentran en el timo, un pequeño órgano especializado del sistema inmunitario ubicado justo encima del corazón. Son uno de los pocos tipos de células del cuerpo que pueden expresar una amplia variedad de genes y modificar su identidad para replicar los tipos celulares de otros tejidos.
Las mTEC desempeñan un papel importante en el entrenamiento del sistema inmunitario para prevenir la autoinmunidad. Presentan proteínas que normalmente solo se expresan en tejidos y órganos especializados a los linfocitos T que se desarrollan en el timo. Posteriormente, los linfocitos T que reaccionan con demasiada intensidad a las moléculas de las propias células del organismo se eliminan para que no desencadenen posteriormente una respuesta autoinmunitaria.
La capacidad de expresar casi cualquier gen y alterar su identidad hace que las mTEC sean un gran candidato para estudiar cómo las células pueden cambiar su destino.
«Cada célula individual no expresa el genoma completo. En cambio, solo expresa un subconjunto único de genes específicos del tejido en cada instante», explicó Koh.
«Existe una gran heterogeneidad, por lo que pensamos que era muy importante analizar célula por célula para descubrir los mecanismos que permiten la activación de cada subconjunto de genes específicos de cada tejido».
Como dicha heterogeneidad es importante, Gamble utilizó una serie de técnicas de secuenciación de células individuales para estudiar la expresión genética y la estructura de la cromatina en mTEC individuales, en lugar de utilizar las tradicionales herramientas de secuenciación masiva que promedian los resultados en miles de células.
La cromatina es el complejo de ADN y proteínas en el núcleo que empaqueta largas porciones de ADN en estructuras más compactas. Cuando la cromatina está más suelta, o abierta, los genes están más predispuestos a activarse que si está más enrollada.
Cuando Gamble analizó los datos, no encontró vínculos entre los niveles máximos de accesibilidad de la cromatina y la expresión de genes específicos de cada tejido. En cambio, observó un alto nivel de «ruido» de accesibilidad que permitía a las células activar genes expresados únicamente en otros tejidos especializados. Esta «expresión ectópica», a su vez, ayudó a entrenar a los linfocitos T para distinguir entre lo propio y lo ajeno.
«La cromatina suele estar estrechamente regulada para secuestrar regiones que codifican otros destinos celulares y centrar la accesibilidad a regiones pertinentes para la identidad celular establecida», dijo Gamble.
«En nuestro contexto, descubrimos que las regiones genómicas que deberían estar compactadas eran más lábiles o inestables, lo que permitía que los factores tuvieran más oportunidades de acceder y activar genes específicos de diferentes tipos de células».
Evitando al ‘guardián del genoma’
El equipo intentó comprender cómo se amplifica este «ruido de la cromatina» en las células. Descubrieron que la actividad de la proteína supresora de tumores p53, conocida como «la guardiana del genoma», es reprimida por las mTEC antes de que su genoma se vuelva ruidoso. La p53 suele activarse cuando el ADN se daña y puede provocar la muerte celular o detener el crecimiento de células tumorales.
Por lo tanto, para Gamble y Koh tenía sentido que estuviera implicado en un proceso en el que las células epiteliales expresan promiscuamente genes dedicados a otros tejidos y órganos.
Cuando los investigadores modificaron genéticamente la actividad de p53 para aumentarla en las células mTEC, su cromatina se volvió más estable, el ruido epigenético se redujo y las células dejaron de activar genes específicos de tejido. Esto finalmente provocó la fuga de células T autorreactivas del timo, causando una enfermedad autoinmune multiorgánica.
«Esto sugiere que las células epiteliales tímicas adoptan estados anormales que normalmente deberían desencadenar la activación de p53 y la muerte celular», afirmó Koh. «Pero debido a la disminución de p53, las células sobreviven y facilitan la expresión ectópica de este gen para promover la discriminación entre lo propio y lo ajeno».
Es una idea fascinante pensar que las células están programadas para aflojar su control sobre los genes para darles más libertad para ser creativas y resolver problemas como evitar que las células T ataquen sus propios tejidos.
Koh y Gamble ampliaron sus estudios y descubrieron que el ruido epigenético también permite que el cáncer de pulmón muestre una mayor porción del genoma una vez que se elimina p53. Esto activa programas específicos de otros tejidos para que se desarrollen en estados malignos más agresivos. Esperan seguir estudiando si otros tipos de cáncer aprovechan mecanismos similares para la tumorigénesis.
El equipo también quiere ver si el ruido epigenético se amplifica para la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos , y si se puede aprovechar o no para reprogramar células para alternar fenotipos para diversos contextos clínicos, incluida la inmunoterapia contra el cáncer y el tratamiento de la autoinmunidad.
«Tiene sentido que, para potenciar un sistema inmunitario que utiliza un proceso aleatorio para reconocer prácticamente cualquier entidad del universo, las células epiteliales tímicas amplifiquen el ruido aleatorio en el genoma para garantizar que el sistema inmunitario se centre en patógenos y cánceres, y no en sus propios tejidos. Es como combatir fuego con fuego», dijo Gamble.
«La moraleja de la historia es que a veces el ruido de fondo aleatorio puede ser tan importante como la señal».
Más información: Las células epiteliales tímicas amplifican el ruido epigenético para promover la tolerancia inmunitaria, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09424-x
