Durante décadas, la investigación del Alzheimer ha estado dominada por la batalla entre los amiloides A-beta y tau, los cuales pueden destruir neuronas y afectar la capacidad funcional del cerebro. Sin embargo, un nuevo estudio sugiere que estas placas cerebrales pegajosas podrían no estar actuando solas.
por la Universidad Johns Hopkins
Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han identificado más de 200 tipos de proteínas mal plegadas en ratas que podrían estar asociadas con el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los hallazgos podrían abrir el camino para encontrar nuevos objetivos terapéuticos y tratamientos en humanos que podrían brindar alivio a los millones de personas mayores de 65 años que sufren Alzheimer, demencia u otras enfermedades que les roban la memoria y la independencia a medida que envejecen.
«Los amiloides son la acumulación de proteínas deformes. Son grandes, feos y fáciles de ver al microscopio, por lo que es lógico que nos llamen la atención. Pero estamos observando cientos de proteínas que se plegan de forma incorrecta, sin agruparse en un amiloide , y aun así parecen afectar el funcionamiento del cerebro», afirmó Stephen Fried, profesor adjunto de química y científico de proteínas que estudia cómo cambian las moléculas cerebrales durante el envejecimiento.
«Nuestra investigación demuestra que los amiloides son solo la punta del iceberg».
Los resultados fueron publicados en Science Advances .
Para comprender las diferencias moleculares entre los cerebros de mayor edad, con agudeza mental, y los que experimentan declive, Fried y su equipo estudiaron a 17 ratas de dos años criadas en la misma colonia. Siete ratas obtuvieron malos resultados en pruebas de memoria y resolución de problemas, y se consideraron con deterioro cognitivo, mientras que 10 se desempeñaron tan bien como las ratas de seis meses.
Luego, los investigadores midieron más de 2.500 tipos de proteínas en el hipocampo, la parte del cerebro asociada con el aprendizaje espacial y la memoria.
Por primera vez, los científicos pudieron determinar si las proteínas individuales de una gran cantidad de proteínas estaban deformadas o plegadas incorrectamente, lo que permitió a los investigadores determinar qué proteínas se pliegan mal en todas las ratas y están asociadas con el envejecimiento en general, frente a qué proteínas se pliegan mal específicamente en ratas con deterioro cognitivo.
Más de 200 proteínas se plegaron incorrectamente en las ratas con deterioro cognitivo, pero mantuvieron su forma en las ratas cognitivamente sanas. Los hallazgos sugieren que algunas de estas proteínas contribuyen al deterioro cognitivo , según los investigadores.
Las proteínas mal plegadas no pueden realizar las tareas necesarias para el correcto funcionamiento celular, por lo que las células cuentan con un sistema de vigilancia natural que identifica y destruye estas proteínas con mal comportamiento. Anteriormente, los investigadores creían que las proteínas mal plegadas, en concreto las proteínas A-beta y tau, solo eran disruptivas cuando se agrupaban en amiloides.
«Creemos que muchas proteínas pueden estar mal plegadas, no formar amiloides y aun así ser problemáticas», dijo Fried. «Y esto sugiere que estas proteínas mal plegadas tienen formas de evadir este sistema de vigilancia celular».
Pero exactamente cómo esas proteínas mal plegadas logran evadir el sistema de seguridad de la célula sigue siendo un misterio.
A continuación, el equipo planea observar proteínas mal plegadas bajo microscopios de alta resolución para obtener una imagen más detallada de cómo lucen sus deformidades a nivel molecular .
«Muchos de nosotros hemos conocido a un ser querido o familiar que se ha vuelto menos capaz de realizar aquellas tareas cotidianas que requieren capacidades cognitivas», dijo Fried.
«Comprender qué sucede físicamente en el cerebro podría conducir a mejores tratamientos y medidas preventivas «.
Más información: Haley Tarbox et al., Proteínas con cambios estructurales asociados a la cognición en un modelo de envejecimiento en ratas presentan una capacidad de replegamiento reducida, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.a
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Representación gráfica de un proteasoma, que descompone proteínas mal plegadas y dañadas dentro de una célula. Crédito: Laboratorio Fried, Universidad Johns Hopkins.
