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Las células expuestas a carcinógenos proporcionan pistas para combatir los cánceres resistentes al tratamiento

Las células expuestas a carcinógenos proporcionan pistas para combatir los cánceres resistentes al tratamiento
Una nueva investigación del Hospital General de Massachusetts explora cómo el efecto independiente de la mutación de los carcinógenos ambientales conduce al reclutamiento de células T CD8 +, el tipo de célula antitumoral dominante. Aquí, las células T (rojas y verdes) atacan a las células de cáncer de mama expuestas a carcinógenos (azul claro). Crédito: Mei Huang, PhD

Investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) han descubierto un mecanismo biológico que transforma las células expuestas a carcinógenos de factores ambientales como el tabaquismo y la luz ultravioleta en células inmunogénicas que pueden aprovecharse terapéuticamente para combatir cánceres resistentes al tratamiento. 


por Massachusetts General Hospital


Como se informó en Science Advances , ese mecanismo implica estimular la liberación de pequeñas proteínas conocidas como quimiocinas que, a su vez, reclutan células inmunes antitumorales (células T CD8 + ) en el sitio del tumor para bloquear la metástasis, lo que potencialmente mejora la eficacia de una nueva generación de inmunoterapias.

«Los inmunoterapéuticos han demostrado ser tremendamente prometedores en los últimos años, pero el hecho es que su tasa de respuesta para muchos tipos de cánceres es muy baja», dice el autor principal Shadmehr (Shawn) Demehri, MD, Ph.D., un investigador del Centro para el Cáncer Inmunología y el Centro de Investigación de Biología Cutánea del MGH. «Mostramos cómo las células expuestas a ciertos carcinógenos se vuelven inmunogénicas, es decir, se convierten en objetivos del ataque inmunológico, y cómo esa exposición podría aprovecharse para tratar formas tan importantes de cáncer como el de mama y otros cánceres epiteliales».

Se sabe que las células T CD8 + atacan eficazmente a las células expuestas a carcinógenos ambientales. Pero en el pasado, la ciencia se ha centrado principalmente en las mutaciones causadas por estas exposiciones en el ADN hereditario de un paciente como la razón del ataque inmunológico. En su trabajo de laboratorio con ratones, el equipo de MGH demostró por primera vez otra consecuencia de la exposición a carcinógenos que puede tener importantes implicaciones inmunológicas, a saber, la alteración no genética de las células a través de factores ambientales nocivos como el tabaquismo, la luz ultravioleta y la contaminación.

«Este hallazgo es particularmente importante porque podría abrir la puerta a intervenciones terapéuticas que no son prácticas con un enfoque de ADN, ya que ningún médico desea introducir aún más mutaciones genéticas en las células cancerosas solo para hacerlas más inmunogénicas», explica Demehri. «Descubrimos que si había otro elemento inmunogénico asociado con la exposición al carcinógeno independiente o incluso complementario de la presencia de la mutación, entonces se podría administrar ese factor en un tumor ‘frío’ para hacerlo ‘caliente’, lo que significa que se volvería inmunogénico y sensible a las inmunoterapias «.

Ese factor es una quimiocina conocida como CCL21, que los investigadores de MGH encontraron que se expresa en células de cáncer de mama en ratones que fueron expuestos a DMBA, un carcinógeno similar al que se encuentra en el humo del cigarrillo. «A través de su señalización, CCL21 recluta células T CD8 + que se infiltran en el tumor, como ha demostrado el trabajo anterior, y se asocian con una reducción significativa en el riesgo relativo de metástasis a distancia», dice el autor principal Kaiwen Li, MD, investigador del Centro MGH para Inmunología del Cáncer, el Centro de Investigación de Biología Cutánea del MGH y el Departamento de Urología del Hospital Conmemorativo Sun Yat-sen de la Universidad Sun Yat-sen de China. «CCL21 no solo induce una respuesta inmunitaria antitumoral para prevenir la metástasis, sino que supera a otras células inmunitarias conocidas como Treg (células T reguladoras inmunosupresoras) presentes en los tumores por inhibir el trabajo de las células T CD8 + «.

Como ejemplo de cómo este mecanismo único podría usarse terapéuticamente, el equipo de MGH informó que una inyección de CCL21 en el tumor podría transformar los cánceres de mama fríos en tumores calientes que responden a las inmunoterapias actuales.

«Esperamos que los investigadores utilicen estos hallazgos para abrir un campo de investigación mucho más amplio sobre la inmunología del cáncer», enfatiza Demehri. «Específicamente, se necesitan estudios para identificar la gama completa de citocinas y quimiocinas que son inducidas por carcinógenos ambientales en varios tipos de cánceres con el objetivo de aprovechar los mediadores más potentes de la inmunidad antitumoral».



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