Investigadores del Centro de Investigación Científica Avanzada del Centro de Posgrado de CUNY (CUNY ASRC) han descubierto un mecanismo crítico que vincula el estrés celular en el cerebro con la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).
por el Centro de Investigación Científica Avanzada de CUNY
El estudio, publicado en la revista Neuron , destaca la microglia, las células inmunes primarias del cerebro, como actores centrales en las respuestas protectoras y dañinas asociadas con la enfermedad.
Las microglias, a menudo denominadas las primeras células que responden al ataque del cerebro, son reconocidas hoy como un tipo celular causal importante en la patología del Alzheimer. Sin embargo, estas células desempeñan un papel de doble filo: algunas protegen la salud cerebral, mientras que otras empeoran la neurodegeneración.
Comprender las diferencias funcionales entre estas poblaciones de microglia ha sido el foco de investigación de Pinar Ayata, investigador principal del estudio y profesor de la Iniciativa de Neurociencia del CUNY ASRC y de los programas de Biología y Bioquímica del Centro de Graduados de CUNY.
«Nos propusimos averiguar qué son las microglias dañinas en la enfermedad de Alzheimer y cómo podemos atacarlas terapéuticamente», afirmó Ayata. «Hemos identificado un nuevo fenotipo de microglia neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer que se caracteriza por una vía de señalización relacionada con el estrés».
El equipo de investigación descubrió que la activación de esta vía de estrés, conocida como respuesta integrada al estrés (ISR), impulsa a la microglía a producir y liberar lípidos tóxicos.
Estos lípidos dañan las neuronas y las células progenitoras de oligodendrocitos, dos tipos de células esenciales para el funcionamiento cerebral y las más afectadas en la enfermedad de Alzheimer. El bloqueo de esta respuesta al estrés o de la vía de síntesis de lípidos revirtió los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en modelos preclínicos.
Principales hallazgos
- Microglia oscura y enfermedad de Alzheimer: mediante microscopía electrónica , los investigadores identificaron una acumulación de «microglia oscura», un subconjunto de microglia asociado con el estrés celular y la neurodegeneración, en tejidos cerebrales post mortem de pacientes con Alzheimer. Estas células estaban presentes en niveles dos veces superiores a los observados en individuos sanos de edad avanzada.
- Secreción de lípidos tóxicos: se ha demostrado que la vía ISR en la microglía impulsa la síntesis y liberación de lípidos dañinos que contribuyen a la pérdida de sinapsis, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
- Potencial terapéutico: En modelos de ratón, la inhibición de la activación de ISR o la síntesis de lípidos previno la pérdida de sinapsis y la acumulación de proteínas tau neurodegenerativas, lo que ofrece una vía prometedora para la intervención terapéutica.
«Estos hallazgos revelan un vínculo crítico entre el estrés celular y los efectos neurotóxicos de la microglía en la enfermedad de Alzheimer», dijo la coautora principal del estudio, Anna Flury, miembro del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Graduados de CUNY.
«Atacar esta vía podría abrir nuevas vías de tratamiento, ya sea deteniendo la producción de lípidos tóxicos o previniendo la activación de fenotipos microgliales dañinos».
Implicaciones para los pacientes de Alzheimer
Esta investigación subraya el potencial de desarrollar fármacos dirigidos a poblaciones microgliales específicas o sus mecanismos inducidos por estrés.
«Estos tratamientos podrían retardar significativamente o incluso revertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer, ofreciendo esperanza a millones de pacientes y sus familias», explicó el coautor principal Leen Aljayousi, miembro del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Posgrado de CUNY.
El estudio representa un gran avance en la comprensión de las bases celulares del Alzheimer y enfatiza la importancia de la salud microglial para mantener la función cerebral general.
Más información: Una respuesta neurodegenerativa al estrés celular vinculada a la microglia oscura y la secreción de lípidos tóxicos. Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.018 . www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00875-4
