septiembre 26, 2022

Investigadores resuelven misterio médico de enfermedad mortal en niños pequeños

Investigadores resuelven misterio médico de enfermedad mortal en niños pequeños
Una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha resuelto el misterio médico de por qué un niño de 2 años, aparentemente sano al nacer, sucumbió a una enfermedad rara no diagnosticada. A la izquierda está el tejido pulmonar normal que muestra sacos de aire con capas de células delgadas para el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono. A la derecha está el tejido pulmonar del paciente. Debido a una mutación en el gen RAB5B, las paredes de los alvéolos son gruesas y no pueden participar en la transferencia de gases. Crédito: Jiehong Pan


Una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha resuelto el misterio médico de por qué un niño de 2 años, aparentemente sano al nacer, sucumbió a una enfermedad rara no diagnosticada. 


por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington


El equipo de investigación identificó una causa genética previamente desconocida de la enfermedad pulmonar intersticial, brindando respuestas a los padres y médicos desconcertados por la condición del niño.

La investigación, realizada como parte de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés), demuestra, entre otros beneficios, cómo un equipo interdisciplinario de investigadores puede trabajar en conjunto para resolver misterios médicos, ayudando a los pacientes a comprender un diagnóstico, pronóstico y qué es un problema genético. anomalía puede significar para los miembros de la familia y la planificación familiar.

El estudio se publica la semana del 31 de enero en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias . La Red de Enfermedades No Diagnosticadas es una red de investigación nacional destinada a diagnosticar enfermedades raras y no descritas previamente en pacientes cuyas condiciones se presentan como misterios médicos. La Universidad de Washington sirve como un sitio clínico que evalúa a los pacientes y un sitio de detección de organismos modelo que desarrolla modelos para estudiar genes en peces cebra y gusanos redondos.

pulmón intersticial La enfermedad es un término amplio para una enfermedad en la que los pulmones se deterioran gradualmente y causan cicatrices que dificultan cada vez más la respiración. Varias anomalías genéticas se han asociado con la enfermedad pulmonar intersticial en bebés y niños, pero algunos pacientes tienen la enfermedad a pesar de no tener ninguna de las anomalías genéticas conocidas. En el nuevo estudio, a los investigadores se les presentó el caso de un niño pequeño con enfermedad pulmonar intersticial de causa desconocida. El niño murió más tarde a causa de la enfermedad.

Los investigadores analizaron el código de ADN del niño, así como el código de ADN de ambos padres. Luego, un equipo de especialistas en bioinformática del Baylor College of Medicine redujo la larga lista inicial de cambios en el código de ADN o variantes genéticas que identificaron, muchas de las cuales son inofensivas, a una lista más pequeña de posibles culpables. El tejido pulmonar del niño tenía evidencia de un problema con el surfactante en los pulmones. En los alvéolos de los pulmones, el surfactante es una mezcla compleja de proteínas y lípidos que reduce la tensión superficial en los alvéolos y los mantiene abiertos, facilitando el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono durante la respiración. Muchas personas con enfermedad pulmonar intersticial tienen anomalías en los genes de la proteína surfactante . Pero este niño no tenía ninguna variante genética en el código de los genes de la proteína surfactante.

Más bien, los investigadores encontraron una variante en un gen que produce una proteína llamada RAB5B que resulta ser parte de la maquinaria celular que procesa las proteínas surfactantes, según supieron más tarde los investigadores. Demostraron que la proteína RAB5B juega un papel vital en el empaquetamiento de los tensioactivos en pequeños compartimentos llamados vesículas y su traslado a las ubicaciones adecuadas. En este caso, la variante genética no impidió simplemente que la proteína funcionara: la variante genética hizo que la proteína fuera activamente dañina.

«Cuando ocurren mutaciones que rompen una proteína, por lo general, la proteína ya no funciona, su función falta», dijo el coautor principal Tim Schedl, Ph.D., profesor de genética. «Pero este es un caso en el que la proteína rota no solo no funciona, sino que envenena activamente otros procesos. Esto da como resultado la pérdida de los tensioactivos en los pulmones».

Los investigadores pudieron identificar esta anomalía al estudiar la variante genética en los gusanos redondos que se llaman , lo que indica que la variante solo estaba presente, por casualidad, en los genes del niño y, por lo tanto, era una nueva variante en el ADN que surgió durante el desarrollo embrionario. C. elegans . El niño tenía solo una copia anormal del gen, lo que demuestra que incluso tener una copia normal no compensaba la proteína venenosa producida por la copia mutada. Los gusanos con una copia anormal requerían tres copias normales para restaurar la función normal, lo que demuestra la actividad venenosa de la copia anormal, según los experimentos realizados por el primer autor Huiyan «Winnie» Huang, Ph.D., instructor en pediatría. Y de acuerdo con esta genética, los investigadores encontraron que ninguno de los padres del niño tenía la anomalía genética .

«En tantos casos, no sabemos por qué un paciente tiene una enfermedad en particular», dijo el coautor principal Steven L. Brody, MD, profesor de medicina pulmonar Dorothy R. y Hubert C. Moog. «Pero pudimos resolver este caso, y hay una verdadera satisfacción en eso. Potencialmente, esto podría conducir a encontrar respuestas para otras personas que tienen enfermedades similares a esta».

La coautora añadida Jennifer A. Wambach, MD, profesora asociada de pediatría: «Este gen, RAB5B , ahora está asociado con la enfermedad pulmonar intersticial en niños. Hay pacientes con un diagnóstico clínico de enfermedad pulmonar intersticial sin una explicación genética. Para estos pacientes, secuenciando RAB5Bpueden revelar cambios en su código de ADN que podrían explicar su enfermedad. Conocer la causa genética subyacente e identificar a otros pacientes con el mismo problema genético puede ayudarnos a predecir mejor el curso de la enfermedad, para que podamos preparar mejor a los pacientes y sus familias para lo que está por venir, como si el paciente puede responder a los tratamientos, o empeorar hasta necesitar un trasplante de pulmón, o si puede ser apropiado comenzar a hablar sobre el cuidado compasivo».

Si bien el diagnóstico no pudo ayudar al paciente en este caso, el conocimiento de la causa subyacente permitió a los padres saber que la variante genética no se heredaba y que habría muy pocas posibilidades de que futuros hijos tuvieran la misma enfermedad.

«Debido a que este tipo de enfermedades genéticas son tan raras, hay muy poca información disponible para los pacientes o las familias», dijo el coautor principal Stephen C. Pak, Ph.D., profesor asociado de pediatría. «Pero colectivamente, hay millones de personas que viven con enfermedades genéticas raras. Por eso se formó la Red de Enfermedades No Diagnosticadas, para reunir a especialistas en bioinformática, investigadores, biólogos pulmonares , pediatras y otros expertos en este tipo de colaboración única para tratar de abordar esta necesidad insatisfecha».



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