Hacer que el melanoma sea inmortal: los científicos descubren un paso genético clave en la carrera del cáncer para vivir para siempre


Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh han descubierto la pieza faltante del rompecabezas en el misterio de cómo los tumores de melanoma controlan su mortalidad.


por la Universidad de Pittsburgh


En un artículo publicado en Science esta semana, Jonathan Alder, Ph.D. y su equipo describen cómo descubrieron la combinación perfecta de alteraciones genéticas que usan los tumores para promover un crecimiento explosivo y prevenir su propia desaparición, un desarrollo que podría cambiar la forma en que los oncólogos entienden y tratan el melanoma.

«Hicimos algo que, en esencia, era obvio según la investigación básica anterior y lo conectamos con algo que les está sucediendo a los pacientes», dijo Alder, profesor asistente en la División de Medicina Pulmonar, Alergia y Cuidados Críticos de la Escuela de Medicina de Pitt.

Los telómeros, tapas protectoras al final del cromosoma, son necesarios para evitar que el ADN se degrade. En las células sanas , los telómeros se acortan con cada ciclo de replicación hasta que se acortan tanto que la célula ya no puede dividirse. Las interrupciones en el mantenimiento de la longitud de los telómeros pueden provocar una enfermedad grave. Los síndromes de telómeros cortos conducen al envejecimiento prematuro y la muerte, pero los telómeros demasiado largos están asociados con el cáncer.

Durante años, los científicos han observado telómeros sorprendentemente largos en los tumores de melanoma, especialmente en comparación con otros tipos de cáncer .

«Existe un vínculo especial entre el melanoma y el mantenimiento de los telómeros», dijo Alder. «Para que un melanocito se transforme en cáncer, uno de los mayores obstáculos es inmortalizarse a sí mismo. Una vez que puede hacer eso, está bien encaminado hacia el cáncer».

La proteína telomerasa es responsable de alargar los telómeros, protegiéndolos del daño y previniendo la muerte celular. La telomerasa está inactiva en la mayoría de las células, pero muchos tipos de cáncer utilizan mutaciones en el gen de la telomerasa, TERT, que activan esta proteína y permiten que las células sigan creciendo. El melanoma es particularmente conocido por hacer precisamente esto.

Alrededor del 75% de los tumores de melanoma contienen mutaciones en el gen TERT que estimulan la producción de proteínas y aumentan la actividad de la telomerasa. Sin embargo, cuando los científicos mutaron TERT en los melanocitos, no pudieron producir los mismos telómeros largos que se ven en los tumores de sus pacientes. Resultó que las mutaciones del promotor de TERT eran solo la mitad de la historia.

Con experiencia en biología del cáncer y un nuevo interés en los telómeros, Pattra Chun-on, MD, una internista que obtuvo su Ph.D. en el laboratorio de Alder, se determinó encontrar el eslabón perdido entre el melanoma, las mutaciones del promotor de TERT y los telómeros largos.

«La parte divertida de esta historia es cuando Pattra se unió a mi laboratorio», dijo Alder. «Se puso en contacto conmigo y me dijo que estaba interesada en estudiar el cáncer. Le dije que estudio telómeros cortos y no telómeros largos. Esto continuó hasta que me di cuenta de que Pattra nunca aceptaría un ‘no’ como respuesta».

Mientras revisaba las bases de datos de mutaciones del cáncer, el equipo de laboratorio de Alder había descubierto previamente una región en una proteína de unión a los telómeros llamada TPP1, que a menudo estaba mutada en los tumores de melanoma.

La determinación de Chun-on en el laboratorio brilló cuando descubrió que las mutaciones en TPP1 eran sorprendentemente similares a las de TERT; se ubicaron en la región promotora recientemente anotada de TPP1 y estimularon la producción de la proteína. Esto fue emocionante para Alder porque se sabe desde hace mucho tiempo que TPP1 estimula la actividad de la telomerasa.

«Los bioquímicos, más de una década antes que nosotros, demostraron que la TPP1 aumenta la actividad de la telomerasa en un tubo de ensayo , pero nunca supimos que esto realmente sucedía clínicamente», dijo.

Cuando Chun-on, quien también es parte de un Ph.D. programa en el Departamento de Salud Ambiental y Ocupacional de la Escuela de Salud Pública de Pitt—añadió TERT mutado y TPP1 nuevamente a las células, las dos proteínas se sinergizaron para crear los telómeros distintivamente largos que se ven en los tumores de melanoma. TPP1 era el factor faltante que los científicos habían estado buscando, y estuvo oculto a simple vista todo el tiempo.

Este descubrimiento ha cambiado la forma en que los científicos entienden la aparición del melanoma , pero también tiene el potencial de mejorar el tratamiento. Al identificar un sistema de mantenimiento de los telómeros que es exclusivo del cáncer, los científicos tienen un nuevo objetivo para los tratamientos.

Más información: Pattra Chun-On et al, Las mutaciones del promotor TPP1 cooperan con las mutaciones del promotor TERT para alargar los telómeros en el melanoma, 

Science (2022). 

DOI: 10.1126/ciencia.abq0607 . www.science.org/doi/10.1126/science.abq0607