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El microbioma intestinal dirige el sistema inmunológico para combatir el cáncer


El advenimiento de los inhibidores del punto de control inmunitario, que «liberan los frenos» del sistema inmunológico del cuerpo para lanzar un ataque tumoral eficiente, es un avance importante en la inmunoterapia del cáncer. Sin embargo, estos tratamientos no funcionan para todos y, a menudo, se asocian con efectos secundarios significativos. 


Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute


La capacidad de estratificar a los pacientes según la respuesta potencial a los inhibidores del punto de control inmunitario podría, por lo tanto, personalizar el tratamiento del cáncer. Los esfuerzos por comprender la regulación de la inmunidad antitumoral (cuando el sistema inmunitario combate un tumor) señalan la importancia del microbioma intestinal. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo en gran parte esquivos.

Ahora, una colaboración mundial con más de 40 científicos y tres hospitales dirigidos por investigadores de Sanford Burnham Prebys ha demostrado un vínculo causal entre el microbioma intestinal y la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer. Juntos, los investigadores identificaron un cóctel de 11 cepas bacterianas que activaron el sistema inmunológico y ralentizaron el crecimiento del melanoma en ratones. El estudio también apunta al papel de la respuesta de proteína desplegada (UPR), una vía de señalización celular que mantiene la salud de la proteína (homeostasis). Se observó una reducción de la EPU en pacientes con melanoma que responden a la terapia del punto de control inmunitario, revelando marcadores potenciales para la estratificación del paciente. El estudio fue publicado en Nature Communications .

«Las inmunoterapias han extendido la vida de muchos pacientes con cáncer. Sin embargo, los efectos increíbles que estamos viendo hoy son solo la punta del iceberg. Al estudiar los mecanismos de respuesta al tratamiento versus resistencia, eventualmente podemos ampliar el número de personas que se benefician de la inmunoterapia. «dice Thomas Gajewski, MD, Ph.D., Profesor de Inmunoterapia del Cáncer de la Fundación AbbVie en la Universidad de Medicina de Chicago. «Este estudio proporciona un paso importante hacia este objetivo. Los investigadores identificaron la UPR como un vínculo importante entre la microbiota intestinal y la inmunidad antitumoral. Dado el trabajo previo que indica un papel causal para la microbiota del huésped en la eficacia de la inmunoterapia con bloqueo de punto de control,

Aunque las terapias de control inmunitario han mejorado significativamente las tasas de supervivencia de los pacientes, el melanoma metastásico sigue siendo la forma más mortal de cáncer de piel, según la American Cancer Society. Incluso cuando se usan como parte de la terapia de combinación, los inhibidores del punto de control inmunitario solo benefician a casi la mitad de los pacientes, y estas respuestas pueden incluir efectos secundarios relacionados con la autoinmunidad, una duración limitada (la cantidad de tiempo que un paciente responde al tratamiento) y, a veces, la resistencia a terapia. La evidencia acumulada apoya el papel del microbioma intestinal en la inmunoterapia efectiva: los antibióticos y los probióticos seleccionados reducen la eficacia del tratamiento, mientras que ciertas cepas bacterianas aumentan la eficacia. Este estudio arroja nueva luz sobre estas observaciones.

«Nuestro estudio establece un vínculo formal entre el microbioma y la inmunidad antitumoral y apunta al papel de la UPR en este proceso, respondiendo a una pregunta largamente buscada para el campo», dice Ze’ev Ronai, Ph.D., senior autor del estudio y profesor en el Centro de Cáncer designado por el NCI de Sanford Burnham Prebys. «Estos resultados también identifican una colección de cepas bacterianas que podrían activar la inmunidad antitumoral y los biomarcadores que podrían usarse para estratificar a las personas con melanoma para el tratamiento con inhibidores de puntos de control seleccionados».

Los ratones «aburridos» producen resultados emocionantes

Ronai ha dedicado gran parte de los esfuerzos de su laboratorio para comprender cómo el cáncer responde al estrés y se vuelve resistente al tratamiento. Como parte de este trabajo, él y su equipo están estudiando un modelo genético de ratón que carece del gen para RING finger protein 5 (RNF5), una ubiquitina ligasa que ayuda a eliminar las proteínas dañadas o plegadas de manera inadecuada. Si bien estos rasgos moleculares son críticos para el estudio actual, los ratones no muestran ningún signo exterior de enfermedad.

«Los llamamos ‘ratones aburridos’ porque no tienen un fenotipo notable», dice Ronai.

Sin embargo, los ratones que carecen de RNF5 fueron capaces de inhibir el crecimiento de los tumores de melanoma, siempre que tuvieran un sistema inmune intacto y un microbioma intestinal. El tratamiento de estos ratones con un cóctel de antibióticos o el alojamiento de los ratones con sus compañeros de camada normales (de tipo salvaje) eliminó el fenotipo de inmunidad antitumoral y, en consecuencia, el rechazo del tumor, lo que indica el importante papel del microbioma intestinal en la inmunidad antitumoral. El mapeo de los componentes inmunes involucrados en el proceso reveló varios sistemas inmunes componentes, incluidos los receptores tipo Toll y las células dendríticas seleccionadas, dentro del ambiente intestinal intestinal. La UPR reducida se identificó comúnmente en las células epiteliales inmunitarias e intestinales y fue suficiente para la activación de las células inmunitarias. La señalización UPR reducida también se asoció con los microbiomas intestinales alterados observados en los ratones.

Las técnicas avanzadas de bioinformática permitieron a los científicos identificar 11 cepas bacterianas que estaban enriquecidas en las entrañas de los ratones que carecen de RNF5. La transferencia de estas 11 cepas bacterianas a ratones normales que carecen de bacterias intestinales (libres de gérmenes) indujo una respuesta inmune antitumoral y ralentizó el crecimiento del tumor.

Para confirmar que los resultados fueron relevantes en la enfermedad humana, los científicos obtuvieron muestras de tejido de tres cohortes de personas con melanoma metastásico que posteriormente recibieron tratamiento con inhibidores de punto de control. De hecho, la expresión reducida de los componentes de UPR (sXBP1, ATF4 y BiP) se correlacionó con la capacidad de respuesta al tratamiento, lo que sugiere que existen biomarcadores potencialmente predictivos para la selección de pacientes que deben recibir terapia de punto de control inmunitario.

A continuación, los científicos planean determinar qué producen las bacterias que retardan el crecimiento del tumor. Estos productos, llamados metabolitos, podrían luego analizarse para determinar su capacidad para mejorar la inmunidad antitumoral, pero también para definir posibles prebióticos que pueden usarse para enriquecer su presencia en el intestino de los pacientes con melanoma.

«Creemos que esta investigación se aplica a otra pregunta fundamental relacionada con el equilibrio entre la inmunidad antitumoral y la autoinmunidad», dice Ronai. «Debido a que los ratones que carecen de RNF5 también son propensos a desarrollar inflamación intestinal, un efecto secundario observado en ciertas terapias de control inmunológico, podemos explotar este poderoso modelo para estudiar cómo podemos inclinar el equilibrio entre la autoinmunidad y la inmunidad antitumoral, lo que podría ayudar más. Las personas se benefician de estas terapias notables «.


Más información: Yan Li et al, inmunidad antitumoral dependiente de microbiota intestinal restringe el crecimiento de melanoma en ratones Rnf5 – / -, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038 / s41467-019-09525-yInformación de la revista: Nature CommunicationsProporcionado por Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute


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