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El mapa casi atómico del complejo de hormona paratiroidea apunta hacia nuevas terapias para la osteoporosis


Un equipo internacional de científicos ha mapeado un complejo molecular que podría ayudar en el desarrollo de mejores medicamentos con menos efectos secundarios para la osteoporosis y el cáncer.


Instituto de Investigación Van Andel


Las imágenes de resolución casi atómica representan la hormona paratiroideareceptor-1 (PTH1R), una molécula que transmite señales hacia y desde las células, interactuando con dos mensajeros clave: una molécula que imita la hormona paratiroidea, uno de los reguladores más importantes de los niveles de calcio en el mundo. cuerpo, y una proteína G estimulante, una molécula que media en el recambio óseo.

Los hallazgos, publicados hoy en Science , brindan a los investigadores un mejor plan para diseñar medicamentos para la osteoporosis y otras afecciones, como la chachexia, que causa debilidad severa y pérdida de peso que puede ser fatal en pacientes con cáncer.

A nivel mundial, más de 200 millones de personas tienen osteoporosis e incluso más tienen baja densidad ósea. En los próximos años, los expertos en salud pública esperan que estas cifras aumenten, en parte debido al envejecimiento de la población. También temen un aumento en las fracturas relacionadas con la osteoporosis debido a que menos personas toman los medicamentos actuales debido a los efectos secundarios poco comunes.

«La comprensión de cómo todas estas moléculas se juntan ha sido una pieza faltante del rompecabezas desde el descubrimiento de la hormona paratiroidea hace 80 años», dijo H. Eric Xu, Ph.D., profesor en el Instituto de Investigación Van Andel (VARI). ) y coautor correspondiente del estudio. «Es un gran paso adelante que esperamos que algún día ayude a las personas de todo el mundo».

PTH1R es un conducto de comunicación molecular entre las células y sus entornos que fomenta el desarrollo de los huesos, la piel y el cartílago, y regula los niveles de calcio en la sangre.

Para hacer esto, interactúa con mensajeros moleculares, como la hormona paratiroidea, que asegura que el torrente sanguíneo tenga la cantidad adecuada de calcio para mantener la función saludable.

Sin embargo, demasiada hormona paratiroidea puede causar estragos en el cuerpo, aumentando la cantidad de calcio en la sangre a niveles peligrosos, promoviendo la formación de cálculos renales y eliminando calcio de los huesos, lo que puede causar fracturas devastadoras. Demasiado poco acumula metabolismo, y contribuye a la fatiga, el aumento de peso, la depresión y una serie de otros problemas.

Los hallazgos de hoy también proporcionan información sobre los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés), una familia de moléculas de señalización a la que pertenece PTH1R. Tomados en conjunto, los GPCR se enfocan en casi el 30 por ciento de los medicamentos actualmente en el mercado.

Los GPCR son notoriamente difíciles de visualizar utilizando los métodos tradicionales de cristalografía de rayos X; hasta la fecha, solo alrededor de 40 de los más de 800 GPCR totales han tenido sus estructuras determinadas. Para visualizar la estructura actual, el equipo usó una técnica innovadora llamada microscopía crioelectrónica (crio-EM), que es capaz de generar imágenes de moléculas con una claridad sin precedentes y puede visualizar más fácilmente moléculas como GPCR que están incrustadas en la membrana celular.


Más información: «Estructura y dinámica del receptor 1 de la hormona paratiroidea humana activa» Science (2019). science.sciencemag.org/cgi/doi… 1126 / science.aav7942Información del diario: CienciaProporcionado por el Instituto de Investigación Van Andel


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