Científicos de la Universidad de Illinois en Chicago han rediseñado un tratamiento para la leucemia pediátrica más común, con el fin de eliminar sus efectos secundarios graves, como coágulos sanguíneos y daño hepático. Si se aprueba, el nuevo fármaco podría ser tolerado por una gama más amplia de pacientes con leucemia e incluso podría usarse para tratar otros tipos de cáncer.
Por Rob Mitchum, Universidad de Illinois en Chicago
El equipo dirigido por Arnon Lavie de la UIC creó una nueva forma de asparaginasa, una enzima aprobada clínicamente para la leucemia linfoblástica aguda, el cáncer de sangre más común en niños. Mediante ingeniería de proteínas , el equipo diseñó un nuevo compuesto biológico que intenta maximizar los efectos terapéuticos de la enzima al tiempo que reduce la toxicidad y las respuestas nocivas en el paciente.
En un artículo publicado en Cancer Letters , Lavie y coautores de la UIC y la Universidad de Ghent en Bélgica informaron que su compuesto destruyó con éxito las células de leucemia en ratones sin los efectos secundarios comunes de la asparaginasa. El nuevo tratamiento también redujo los tumores en modelos de laboratorio de otros tipos de cáncer, como el melanoma y el cáncer de hígado.
Estos resultados alentadores impulsan los esfuerzos continuos del grupo de investigación de Lavie para llevar su nueva enzima a ensayos clínicos. En 2023, el Programa de Terapéutica Experimental del Instituto Nacional del Cáncer eligió a su empresa, Enzyme by Design, para realizar el trabajo preclínico necesario para obtener la aprobación para probar el fármaco en humanos.
«Estoy entusiasmado por la oportunidad de traducir mi investigación académica en un posible tratamiento que aborde una necesidad no satisfecha», dijo Lavie, profesor de bioquímica y genética molecular de la UIC y miembro del Centro Oncológico de la Universidad de Illinois. «La realidad es que la industria farmacéutica está interesada principalmente en moléculas sin riesgo, y nuestro objetivo es reducir el riesgo de nuestra nueva asparaginasa lo suficiente para que se convierta en un tratamiento interesante para una empresa».
Remodelando y humanizando una enzima
La asparaginasa agota un aminoácido esencial llamado asparagina, que algunas células cancerosas, a diferencia de las normales, no pueden producir. Como resultado, el tratamiento priva a las células cancerosas de nutrientes y las mata, mientras que la mayoría de las células normales permanecen sanas, al menos en teoría.
La FDA aprobó la asparaginasa en la década de 1970, pero sus graves efectos secundarios hacen que el fármaco sólo pueda utilizarse en un subgrupo de pacientes con leucemia. Como el fármaco se deriva de fuentes bacterianas, puede provocar una fuerte respuesta inmunitaria en algunos pacientes, lo que obliga a interrumpir el tratamiento. La corta vida media del fármaco también significa que debe administrarse por vía intravenosa varias veces por semana durante el tratamiento para mantener la dosis efectiva.
Para resolver estos problemas, Lavie y su grupo de investigación volvieron al animal en el que se descubrió originalmente la asparaginasa en la década de 1950: el conejillo de Indias. Como las enzimas de los mamíferos son similares a las de los humanos, los investigadores esperaban que las enzimas del conejillo de Indias no provocaran una respuesta inmunitaria en los pacientes.
«Caracterizamos varias asparaginasas diferentes del conejillo de indias para identificar la que tiene propiedades anticancerígenas sumamente singulares», dijo Amanda Schalk, profesora adjunta de investigación en la UIC que ha estado involucrada en el proyecto desde que comenzó en 2011. «Luego la rediseñamos para ver si podíamos mejorar aún más esa enzima».
Después de determinar la estructura proteica de la enzima, el equipo se propuso «humanizarla», sustituyendo componentes para hacerla más parecida a la versión humana.
«Las estructuras moleculares nos indicaron dónde podemos realizar cambios que no interfieran con la estructura, la estabilidad o la actividad de la enzima», dijo Lavie. «Luego aprovechamos el hecho de que el cuerpo es tolerante a las proteínas similares a las humanas, lo que permitiría a los niños y a otros pacientes completar con éxito su tratamiento contra el cáncer».
Al realizar los cambios, extendieron fortuitamente la vida media de la enzima, lo que significaría tratamientos menos frecuentes cuando se usa contra el cáncer y reduciría la carga de los pacientes que reciben el tratamiento.
«Fue un accidente muy afortunado, que resultó ser extremadamente importante», dijo Lavie. «En última instancia, significa que se puede tratar al paciente con una dosis menor y con un intervalo más largo entre tratamientos».
Éxito en leucemia, potencial más allá
El artículo de Cancer Letters es la prueba más sólida hasta el momento de la promesa de esta nueva enzima. En un modelo animal de leucemia linfoblástica aguda, los ratones tratados con el nuevo compuesto se recuperaron tan bien como los tratados con asparaginasa tradicional. Pero el tratamiento con asparaginasa provocó una pérdida drástica de peso corporal (un signo común de toxicidad), mientras que el nuevo compuesto no lo hizo.
El equipo también probó su enzima modificada con modelos de melanoma y subtipos de cáncer de hígado que, como la leucemia linfoblástica aguda , producen células tumorales que no pueden producir su propia asparagina. En ambos casos, la enzima rediseñada mató eficazmente las células cancerosas , lo que sugiere su potencial para tratar también ciertos cánceres de tumores sólidos.
«Ha sido increíble ver el progreso que se ha logrado desde el descubrimiento hasta el desarrollo de fármacos en los últimos 13 años», afirmó Schalk. «Es muy emocionante cuanto más avanzamos en el camino hacia la clínica para brindar beneficios que cambien la vida de los pacientes».
Gracias a ese apoyo, el grupo está realizando los estudios de toxicidad, farmacocinética y de fabricación necesarios para obtener el permiso de la FDA para comenzar sus primeros ensayos clínicos.
«Después de más de una década, finalmente tendremos la oportunidad de ver cómo funciona el medicamento en humanos», dijo Lavie. «La universidad ha apoyado mucho este proyecto, y a mí como miembro de la facultad, para intentar hacer realidad este sueño de traducir un descubrimiento académico en algo que pueda ayudar a los pacientes».
Otros coautores de la UIC que participaron en el artículo fueron Ying Su, Ashley De Loera, Alyssa García y Hui Chen.
Más información: Maaike Van Trimpont et al., Una asparaginasa libre de glutaminasa similar a la humana es altamente eficaz en modelos de xenoinjerto de ratones con leucemia ASNSlow y cáncer sólido, Cancer Letters (2024). DOI: 10.1016/j.canlet.2024.217404
