Investigadores de la LMU han descubierto cómo la interacción entre una proteína clave y un canal iónico endolisosomal promueve el desarrollo de tumores en el cáncer de piel.
por la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich
El melanoma que surge de las células productoras de pigmento, conocidas como melanocitos, es la forma más mortal de cáncer de piel . Una de las principales causas del melanoma es la exposición excesiva a la luz ultravioleta , proveniente de la luz solar u otras fuentes, que puede desencadenar mutaciones que promueven la formación de tumores.
Un equipo dirigido por el farmacólogo Christian Grimm (Instituto Walther Straub de Farmacología y Toxicología) y la Dra. Karin Bartel (Facultad de Química y Farmacia) de la LMU ha investigado los mecanismos moleculares de la tumorogénesis. Como demuestran los investigadores, la interacción de dos proteínas (el canal iónico TPC2 y la enzima Rab7a) desempeña un papel decisivo, ya que promueven el crecimiento y la metástasis del melanoma. La investigación se publica en Nature Communications .
Los estudios han demostrado que ciertas mutaciones que aumentan la actividad del canal iónico TPC2 están asociadas con la piel clara, el cabello rubio y el albinismo. Estos rasgos hacen que las personas sean especialmente susceptibles al melanoma, ya que su piel ofrece menos protección contra la dañina radiación ultravioleta.
Por el contrario, la pérdida de TPC2 se asocia con una disminución del riesgo de melanoma. El canal iónico controla la degradación de proteínas importantes en los endolisosomas (orgánulos celulares que participan en los procesos de transporte y degradación) y, por lo tanto, influye en las vías de señalización que regulan el crecimiento tumoral.
Vías moleculares que influyen en la progresión tumoral
Al igual que TPC2, la proteína Rab7a es un importante regulador del sistema endolisosomal. Análisis anteriores del proteoma habían demostrado, además, que Rab7a es un posible socio de interacción de TPC2.
Mediante métodos modernos como la electrofisiología endolisosomal patch-clamp y la medición de la liberación de calcio lisosomal mediante microscopía de fluorescencia , los investigadores establecieron que efectivamente existía una interacción entre Rab7a y TPC2 a nivel funcional, que promovía el crecimiento y la invasividad de las células de melanoma. Por el contrario, la inhibición farmacológica de Rab7a disminuyó la actividad de TPC2 y, por lo tanto, el crecimiento del melanoma.
«Nuestros resultados muestran que Rab7a, al amplificar la actividad de TPC2, desempeña un papel clave en la regulación del crecimiento tumoral», afirma Grimm. «En concreto, la activación de TPC2 por Rab7a reduce los niveles de una proteína determinada. Esta proteína potencia la estabilidad de un factor de transcripción que es un regulador clave en los melanocitos y los melanomas y promueve su proliferación y supervivencia».
Un hallazgo especialmente destacable, según los investigadores, fue que los efectos de la interacción de Rab7a y TPC2 pudieron demostrarse in vivo. En modelos de ratón con células de melanoma sin Rab7a ni TPC2, descubrieron que el tamaño del tumor y la metástasis se redujeron considerablemente.
«La interacción entre Rab7a y TPC2 podría abrir el camino para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a las vías de señalización específicas que promueven el crecimiento y la metástasis del melanoma», concluye Grimm.
Más información: Carla Abrahamian et al, Rab7a es un potenciador de la actividad de TPC2 que regula la progresión del melanoma a través de la modulación del eje GSK3β/β-Catenina/MITF, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54324-9
