Un equipo del Instituto Weizmann identificó el papel crucial de unas células inmunitarias del cerebro en el control de esa patología autoinmune. Por qué aseguran que el hallazgo abre nuevas perspectivas para terapias dirigidas
Por Instituto Weizmann de Ciencias
*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.
La esclerosis múltiple, o EM, es una enfermedad peligrosa. Este trastorno del sistema nervioso central, en el que el sistema inmunitario ataca la capa protectora que recubre las fibras nerviosas, progresa en ciclos de remisión y recaída. Es decir, el cuerpo logra recuperarse repetidamente del ataque y mantener la enfermedad bajo control, antes de finalmente sucumbir a ella.
La prolongación de las remisiones y el retraso de los brotes pueden permitir a las personas con EM ganar un tiempo valioso. Esto es posible, al menos temporalmente, con algunos medicamentos, entre ellos el Copaxone®, desarrollado en el Instituto de Ciencias Weizmann. Pero comprender el mecanismo subyacente puede ser la clave para vencer la enfermedad por completo. Sin embargo, se sabe relativamente poco sobre las causas de las remisiones o sobre cómo inducirlas.
De izquierda a derecha: Prof. Steffen Jung y Dra. Zhana Haimon (Foto: Instituto Weizmann)
En un estudio de 2023, un equipo de investigadores del Instituto Weizmann ha dado un paso importante hacia la identificación de la causa de la remisión. Los investigadores, dirigidos por el profesor Steffen Jung, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa, identificaron los “reguladores maestros” de la remisión: las células inmunitarias del cerebro llamadas microglía. Estas ayudan a mantener bajo control a los agentes atacantes que impulsan el trastorno, que son un tipo diferente de célula inmunitaria. “Nuestra investigación básica en el modelo animal tiene como objetivo tanto comprender cómo progresa la patología (cómo lidia el cuerpo con el ataque) como identificar a los actores importantes, pero eventualmente puede conducir al desarrollo de terapias dirigidas, de las que carecemos actualmente”, dice Jung.
En la EM, explica Jung, las vainas nerviosas son atacadas por las células T del sistema inmunológico. Las células T agresoras, llamadas efectoras, confunden las moléculas de la vaina con las de un microorganismo infeccioso u otro peligro. Otro tipo de célula T, conocida como célula T reguladora, inhibe a las efectoras; cuando no lo hace, la enfermedad se agrava. El equilibrio de estas actividades opuestas determina el desenlace de la enfermedad.
Pero ni las células T efectoras ni las reguladoras actúan solas. Por lo general, necesitan instrucciones de otras células, que “descomponen” los objetivos apropiados para la respuesta de las células T y muestran fragmentos de esos objetivos, conocidos como antígenos, a las células T. Lo que se desconocía era la identidad de esos “presentadores” de antígenos en la patología de la EM. El equipo de Jung se propuso investigar a sus principales candidatos, la microglía. La microglía es un tipo de macrófago que reside en el cerebro. Estas células limpian los desechos, pero también tienen muchas otras funciones, incluida la poda de sinapsis neuronales y otras funciones específicas del sistema nervioso central.
Saber cuándo mirar
La esclerosis múltiple es un trastorno autoinmune que ataca las vainas nerviosas, alterando la comunicación en el sistema nervioso central (Imagen Ilustrativa Infobae)
Sin embargo, los experimentos iniciales no respaldaron la hipótesis de Jung sobre la participación de la microglía en la EM. Su equipo eliminó moléculas de superficie para la presentación de antígenos de la microglía en ratones y luego indujo en estos animales una enfermedad análoga a la EM en humanos.
“El resultado fue decepcionante: los ratones con microglía modificada enfermaron de la misma manera que los ratones con microglía inalterada”, dijo Jung sobre esos experimentos. “Esto sugirió que la microglia no era importante para la aparición de la EM”.
O bien, pensó el equipo, ¿es posible que la microglía entre en acción después de que la EM ya se haya establecido?
De EM, ratones y hombres
El cerebro de un ratón con una enfermedad similar a la esclerosis múltiple revela grupos de microglía (verde) y células T (rojo). Izquierda: vista general; derecha: ampliación (Foto: Instituto Weizmann)
Para averiguarlo, el equipo de Jung comenzó a experimentar con una nueva cepa de ratones de laboratorio en los que la enfermedad similar a la esclerosis múltiple progresa a través de remisiones y recaídas, al igual que en los humanos. Este modelo permitió a los investigadores demostrar que durante la patología, la microglía expresaba genes que se sabe que son importantes para las interacciones con las células T, y que incluso tendían a agruparse junto con las células T calmantes y reguladoras.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la microglía podría de hecho desempeñar un papel en la remisión de la EM, pero la agrupación, que puede ocurrir en varias situaciones, no explica el mecanismo ni si era significativo.
El equipo de Jung repitió el experimento original. Como ya habían hecho, eliminaron las moléculas que presentan antígenos de la microglía, así como otro receptor esencial para la interacción con las células T. Los resultados fueron claros: “Los ratones con la microglía alterada desarrollaron una enfermedad similar a la EM, pero con un curso crónico y constante, sin remisión”, afirma Jung. “Esto sugiere firmemente que la microglía es responsable de la remisión causada por las células T reguladoras”.
Los científicos observaron que el número de interacciones entre la microglía y las células T reguladoras disminuyó en los ratones con microglía alterada. De hecho, muchas de las células T reguladoras experimentaron un cambio y se volvieron similares a las células T efectoras causantes de la enfermedad.
Glóbulos blancos, zonas grises
El equipo investigador considera que manipular la microglía podría ser un camino hacia nuevas terapias para la esclerosis múltiple (Imagen Ilustrativa Infobae)
Uno de los principales retos a la hora de diseñar los experimentos fue distinguir entre la microglía residente en el cerebro y otras células muy similares, conocidas como monocitos, que se desarrollan a partir de glóbulos blancos y luego se convierten en macrófagos una vez que invaden el cerebro enfermo. Los científicos lograron superar esta dificultad utilizando técnicas genómicas avanzadas que ellos y otros habían desarrollado en el pasado. En particular, crearon ratones transgénicos cuya microglía está etiquetada de una manera que permite recuperar información sobre los genes expresados por estas células, y solo por ellas, a lo largo del curso de la enfermedad.
Jung afirma que negociar y documentar estas complejidades (que pueden resultar importantes para futuros estudios sobre la EM) ocupó una parte importante de los esfuerzos de los investigadores. Pero, en última instancia, “en la microglía, definimos el agente que controla las células T reguladoras, y lo hicimos con una alta resolución que solo permiten los modelos animales, hasta el tipo específico de macrófago cerebral y las moléculas inmunitarias específicas que liberan”, afirma. “Comprender estas complejidades del cuerpo es gratificante en sí mismo, pero ahora, para los médicos que buscan formas de manipular elementos del sistema inmunitario para vencer a la EM, estas células y moléculas podrían ser objetivos potenciales”.
El estudio fue dirigido por la Dra. Zhana Haimon del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann. Otros participantes fueron Gal Ronit Frumer, Sébastien Trzebanski y los Dres. Jung-Seok Kim, Louise Chappell-Maor y Sigalit Boura-Halfon del mismo departamento; la Dra. Rebecca Haffner-Krausz del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; los Dres. Shifra Ben-Dor y Ziv Porat del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann. El Dr. Andreas Muschaweckh y el Prof. Dr. Thomas Korn de la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Múnich aportaron su experiencia en biología de células T.
Leyenda foto principal: Los ciclos de remisión y caída en la esclerosis múltiple son una de sus características más enigmáticas (Imagen Ilustrativa Infobae)
