Los investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center han descubierto vacunas de neoantígeno de ARN que generan células T CD8 + funcionales y de larga duración en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), lo que potencialmente retrasa la recurrencia de la enfermedad.
Por Justin Jackson, Medical Xpress
El PDAC es un cáncer letal con opciones de tratamiento limitadas y una carga mutacional baja. Las células T defienden al cuerpo destruyendo patógenos externos dañinos y células corporales mutadas, como el cáncer.
Las mutaciones en las células tumorales pueden crear neoantígenos, proteínas nuevas que no están presentes en las células normales. Su descubrimiento (mediante moléculas del MHC) alerta a las células T de que la célula tumoral ya no forma parte del organismo normal. La baja carga mutacional del PDAC produce pocos neoantígenos, lo que dificulta que las células T distingan los tumores de las células propias.
Las vacunas tradicionales contra el cáncer han tenido dificultades para producir respuestas duraderas de células T específicas para el tumor. Este estudio tuvo como objetivo determinar si una vacuna de neoantígeno de ARN podría inducir células T funcionales a largo plazo que se correlacionen con la recurrencia tardía del PDAC.
En el ensayo de fase I, «Las vacunas de neoantígenos de ARN preparan las células T CD8 + de larga vida en el cáncer de páncreas «, publicado en Nature , el equipo evaluó los efectos del cevumeran autógeno, una vacuna de ARNm-lipoplex individualizada que codifica hasta 20 neoantígenos, combinada con cirugía, atezolizumab y quimioterapia (mFOLFIRINOX).
Dieciséis pacientes con PDAC resecable recibieron cevumeran autógeno después de la cirugía y una dosis única de atezolizumab, seguido de 12 ciclos de quimioterapia con FOLFIRINOX modificado y un refuerzo con vacuna. Los investigadores evaluaron las respuestas de las células T inducidas por la vacuna utilizando ensayos ELISpot de IFNγ ex vivo, secuenciación del receptor de células T (TCR) y análisis longitudinales de sangre y tejido durante un seguimiento medio de 3,2 años.
Ocho de los dieciséis pacientes vacunados desarrollaron respuestas de células T CD8 + específicas de neoantígeno tras la vacunación. Estos pacientes, denominados respondedores, experimentaron menos recurrencias de cáncer durante el período del estudio.
No se pudo determinar el tiempo medio hasta la recurrencia en los pacientes que respondieron al tratamiento, ya que la mayoría no había sufrido una recaída al final del estudio. Los resultados de supervivencia altamente favorables de los pacientes que respondieron al tratamiento se compararon con una media de 13,4 meses en los pacientes que no respondieron al tratamiento.
CloneTrack, una herramienta basada en secuenciación, identificó 79 clones de células T CD8 + inducidos por la vacuna en los pacientes que respondieron al tratamiento. Los clones inducidos durante las dosis de preparación alcanzaron su máxima expansión después de seis dosis o menos, con una expansión promedio de 100 veces.
Los clones de células T CD8 + inducidos por la vacuna demostraron persistencia a largo plazo, con una expectativa de vida promedio de 7,7 años después de la dosis de refuerzo. El 86% de los clones persistieron con frecuencias sustanciales durante aproximadamente 3 años después de la vacunación. Aproximadamente el 20% de estos clones podrían persistir durante décadas, y posiblemente sobrevivir al huésped.
Las células T inducidas por la vacuna pasaron de un estado proliferativo a un estado efector y se estabilizaron como células de memoria residentes en el tejido (similares a TRM), conservando funciones citotóxicas durante años. Las células T CD8 + persistentes mantuvieron la función efectora específica del neoantígeno tras una nueva exposición in vitro, incluso hasta 3,6 años después de la vacunación.
Los tumores de pacientes que recurrieron mostraron una pérdida selectiva de clones de cáncer dirigidos por la vacuna, lo que indica la necesidad de abordar la heterogeneidad tumoral y los mecanismos de escape clonal.
El potencial de las vacunas adyuvantes de neoantígenos de ARNm y lipoplex para inducir una inmunidad funcional y duradera (después de la cirugía) en uno de los cánceres más resistentes al tratamiento está claramente establecido (para un ensayo de fase I) con posibles aplicaciones en cánceres más allá del PDAC.
Se necesitan ensayos más amplios para confirmar la eficacia y realizar más investigaciones para aumentar las tasas de respuesta y reducir el escape clonal.
Más información: Zachary Sethna et al, Las vacunas de neoantígenos de ARN estimulan la proliferación de células T CD8+ de larga duración en el cáncer de páncreas, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08508-4
Las vacunas a medida pueden generar una actividad inmunitaria duradera contra el cáncer de páncreas, Nature (2025). DOI: 10.1038/d41586-025-00470-z
