Cada vez que una célula cancerosa se divide, sufre daños en sus propias moléculas de ADN. Los investigadores, incluido Gaorav Gupta, MD, Ph.D., profesor asociado en el Departamento de Oncología Radioterápica de la Facultad de Medicina de la UNC, se han preguntado durante mucho tiempo cómo los cánceres pueden evadir la detección por parte de las propias defensas del cuerpo, a pesar de que el sistema inmunológico está activado. Vigilancia constante de las células que muestran daños en el ADN.
por Atención médica de la Universidad de Carolina del Norte
Nuevos hallazgos del laboratorio de Gupta, publicados en Nature , muestran cómo la vía cGAS-STING (una vía dentro de las células esencial para activar la respuesta inmune inflamatoria) se activa para prevenir la formación de cáncer mediante la detección de daños en el ADN dentro de las células. En el proceso, el equipo de investigación descubrió la «llave» que «abre» la vía cGAS/STING, que normalmente está desactivada para prevenir una inflamación excesiva en condiciones saludables.
«Nuestros hallazgos sugieren que la pérdida de esta vía puede ser lo que permite que las células de cáncer de mama resistan altos niveles de daño al ADN sin ser reconocidas por el sistema inmunológico», dijo Gupta, quien también es profesor asociado en el Departamento de Bioquímica y Biofísica y miembro del Centro Oncológico Lineberger de la UNC. «Estamos muy interesados en identificar formas de reactivar esta vía para tratar y potencialmente incluso prevenir el desarrollo del cáncer».
La clave para liberar cGAS
Una enzima llamada GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) es bien conocida por su papel como mensajero del sistema inmunológico. Los virus de ADN de doble cadena, como el herpes simple y la varicela, y las células dañadas en el ADN se perciben como amenazas y desechos para el cuerpo. En respuesta, cGAS tiene la tarea de invocar al sistema inmunológico para que busque la amenaza y la elimine del cuerpo.
En 2020, Robert McGinty, MD, Ph.D. En la Facultad de Farmacia Eshelman de la UNC, Pengda Liu, Ph.D., y Qi Zhang, Ph.D., del Departamento de Bioquímica y Biofísica de la UNC, estuvieron entre los primeros equipos de investigación en realizar un descubrimiento histórico sobre cGAS. Su artículo, que fue publicado en Science , reveló que el cGAS está «bloqueado» en un esfuerzo por evitar que el cuerpo desate la respuesta inmune inflamatoria a menos que sea absolutamente necesario.
«Está en un estado ‘apagado’ porque tiene una afinidad mucho más fuerte por las moléculas de histonas, que son proteínas alrededor de las cuales se empaqueta nuestro ADN, que por el ADN mismo», dijo Gupta. «Se puede pensar que el cGAS está bloqueado a través de su unión a histonas, incapaz de cumplir con su deber de reconocer el ADN a menos que sea liberado mediante alguna clave».
A la luz de los hallazgos de sus colegas, Gupta se acercó a ellos para probar una nueva hipótesis, utilizando los ensayos que habían desarrollado y utilizado previamente en esos estudios.
El laboratorio de Gupta tenía curiosidad por saber si una proteína que se investiga en su laboratorio, MRE11, que se sabe que reconoce fragmentos rotos de ADN, también puede ser la clave que libera cGAS de su prisión de histonas. De hecho, los investigadores descubrieron que MRE11, en el proceso de reconocimiento y unión al ADN roto, libera simultáneamente cGAS de las histonas.
«Esto fue fascinante porque MRE11 era conocido por detectar y reparar daños en el ADN, pero la evidencia que descubrí indicó que MRE11 desempeña un papel diferente, concretamente en la activación del sistema inmunológico innato «, dijo Min-Guk Cho, Ph.D., investigador postdoctoral. Miembro del laboratorio de Gupta y coautor del artículo.
La conexión entre la inflamación y la muerte celular
Los investigadores también descubrieron que cuando MRE11 y cGAS interactúan entre sí, inician una forma especializada de muerte celular llamada necroptosis. A diferencia de otras formas de muerte celular, la necroptosis hace que las células mueran de una manera que desencadena la activación inmune, lo que facilita que el cuerpo inicie un esfuerzo de todas las manos a la obra.
«Vincular Mre11 y cGAS con la activación de la necroptosis es una forma muy eficaz de suprimir la formación de tumores», dijo Gupta. «Cuando MRE11 y cGAS son activados por una célula precancerosa dañada, cooperan para activar una forma de muerte celular que estimula el sistema inmunológico, para ayudar a nuestros cuerpos a eliminar las células antes de que se conviertan en cáncer».
Futuros tratamientos clínicos y colaboraciones.
Gupta y sus colegas del Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC están inscribiendo activamente pacientes para un ensayo clínico en la UNC para examinar la combinación de radiación e inmunoterapia como medio para tratar ciertos tipos de cáncer de mama .
Con esta nueva información en la mano, los investigadores verán si la vía responde más o menos a estas terapias, o si tipos específicos de terapias pueden activar esta vía de manera más efectiva y dar como resultado mejores resultados clínicos.
Más información: Gaorav Gupta, MRE11 libera cGAS del secuestro de nucleosomas durante la tumorigénesis, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-023-06889-6 . www.nature.com/articles/s41586-023-06889-6
