El gen neuropilin2 codifica un receptor que participa en las interacciones entre células del cerebro y desempeña un papel fundamental en la regulación del desarrollo de los circuitos neuronales. La neuropilin2 controla la migración de las neuronas inhibidoras, así como la formación y el mantenimiento de las conexiones sinápticas en las neuronas excitadoras, dos componentes cruciales de la actividad cerebral.
Por Iqbal Pittalwala, Universidad de California – Riverside
Un estudio dirigido por el neurocientífico Viji Santhakumar de la Universidad de California en Riverside y colaboradores de la Universidad Rutgers en Newark, Nueva Jersey, ofrece ahora información sobre cómo este gen contribuye al desarrollo de cambios de comportamiento asociados con el trastorno del espectro autista y la epilepsia.
El estudio, publicado en Molecular Psychiatry , ofrece una vía para futuros tratamientos destinados a aliviar algunos síntomas desafiantes de estas afecciones que frecuentemente coexisten.
Investigaciones anteriores han vinculado mutaciones en la neuropilina2 con trastornos neurológicos como el autismo y la epilepsia, pero los mecanismos implicados no han quedado del todo claros. En el estudio actual, Santhakumar y sus colaboradores crearon un modelo de ratón con «inactivación selectiva de neuronas inhibidoras» para examinar las consecuencias de la eliminación del gen de la neuropilina2. Descubrieron que la ausencia de la neuropilina2 afecta a la migración de neuronas inhibidoras, alterando el delicado equilibrio entre las señales excitatorias e inhibidoras en el cerebro.
«Este desequilibrio conduce a comportamientos similares al autismo y a un mayor riesgo de convulsiones», dijo Santhakumar, investigador principal del estudio y profesor de biología molecular, celular y de sistemas.
«Los resultados de nuestro estudio ponen de relieve cómo un único gen puede influir tanto en los sistemas excitatorios como inhibidores del cerebro. Demostramos que la alteración del desarrollo del circuito inhibidor es suficiente para provocar la coexistencia de conductas relacionadas con el autismo y la epilepsia. Si comprendemos mejor cómo funciona la neuropilina 2 en la formación de los circuitos cerebrales, podremos desarrollar terapias más específicas para las diferentes características de estos trastornos».
Un aspecto singular de la investigación es el enfoque en la migración de neuronas inhibidoras, un proceso en el que la neuropilina 2 desempeña un papel crucial. Al eliminar selectivamente la neuropilina 2 durante una ventana clave del desarrollo, los investigadores descubrieron alteraciones en la regulación inhibitoria del circuito, lo que condujo a déficits en la flexibilidad conductual, las interacciones sociales y un mayor riesgo de convulsiones.
Los hallazgos del estudio sugieren que apuntar a fases específicas del desarrollo neuronal podría abrir nuevas puertas para intervenciones terapéuticas, previniendo potencialmente la aparición de estos trastornos si se detectan temprano.
«Al aislar el papel de la formación del circuito inhibitorio, podremos desarrollar estrategias terapéuticas que podrían mejorar los resultados para las personas con autismo, particularmente aquellos que experimentan convulsiones», afirmó Santhakumar.
Santhakumar llegó a la UCR en 2018 procedente de la Universidad Rutgers para ampliar su visión de investigación y desarrollar una comprensión multinivel del funcionamiento de los circuitos cerebrales en la salud y la enfermedad, y descubrir los procesos biológicos que contribuyen a los trastornos del desarrollo cerebral. El estudio colaborativo actual empleó técnicas de vanguardia en evaluaciones conductuales y fisiológicas.
«Este estudio es un paso adelante en la comprensión de los fundamentos genéticos y de los circuitos del autismo y la epilepsia», afirmó Santhakumar. «Es fundamental que sigamos explorando los mecanismos precisos que rigen el desarrollo y el mantenimiento de los circuitos, porque este conocimiento podría ayudarnos en última instancia a desarrollar nuevas intervenciones para una variedad de trastornos del desarrollo, desde el autismo hasta el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la esquizofrenia».
Santhakumar contó con la colaboración de Deepak Subramanian, Andrew Huang y Samiksha Komatireddy, de la UCR, y Carol Eisenberg, Jiyeon Baek, Haniya Naveed, Michael W. Shiflett y Tracy S. Tran, de la Universidad Rutgers. Subramanian y Eisenberg contribuyeron por igual a la investigación.
Más información: Deepak Subramanian et al., La desregulación de la expresión de neuropilina-2 en neuronas inhibidoras afecta el desarrollo del circuito hipocampal y aumenta el riesgo de conductas y convulsiones relacionadas con el autismo, Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02839-4
