Por primera vez, científicos han analizado sistemáticamente mutaciones somáticas en el tejido del revestimiento del estómago para desentrañar procesos mutacionales, algunos de los cuales pueden provocar cáncer. El equipo también descubrió indicios de una posible nueva causa de cáncer de estómago que requiere mayor investigación.
por el Wellcome Trust Sanger Institute
Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto Broad del MIT y Harvard, la Universidad de Hong Kong y sus colaboradores secuenciaron los genomas completos de muestras de revestimiento estomacal normal de personas con y sin cáncer gástrico .
El equipo descubrió que, a pesar de la exposición regular al contenido ácido del estómago, el revestimiento gástrico está protegido de cualquier efecto tóxico. Descubrieron que las células con mutaciones «impulsoras» en genes cancerosos ocupan casi el 10 % del revestimiento gástrico a los 60 años. Además, se realizó un descubrimiento inusual: algunas personas, pero no todas, presentaban mutaciones que resultaban en tres copias de ciertos cromosomas, lo que sugiere una posible exposición a un mutágeno desconocido.
Los resultados , publicados en Nature , amplían el mapa de mutaciones en tejido normal del tracto gastrointestinal. Este trabajo permite a los investigadores explorar procesos mutacionales fundamentales y comparar las tasas de mutación en todo el organismo, además de comprender mejor las primeras etapas del desarrollo del cáncer.
El cáncer de estómago, también conocido como cáncer gástrico, es el quinto cáncer más común en todo el mundo, con casi un millón de casos nuevos en 2022. Es la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial, con el mayor número de casos en Asia Oriental y América del Sur.
Los factores que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de estómago incluyen el sobrepeso, el tabaquismo y la infección por la bacteria Helicobacter pylori, que puede provocar inflamación y úlceras estomacales. La infección por H. pylori causa alrededor del 40 % de los cánceres de estómago en el Reino Unido.
El contenido estomacal es ácido, ya que actúa como reservorio en la primera etapa del procesamiento de los alimentos para la digestión. La capa de células que recubre el estómago (el epitelio gástrico) forma glándulas gástricas, o fosas gástricas, que contienen las células que pueden provocar cáncer de estómago.
Las células de nuestro cuerpo adquieren cambios genéticos, conocidos como mutaciones somáticas, a lo largo de nuestra vida. Gracias a las nuevas tecnologías de secuenciación de ADN, los investigadores pueden analizar estas mutaciones en tejidos normales y rastrearlas a lo largo del tiempo, lo que proporciona información sobre el envejecimiento y las primeras etapas del desarrollo del cáncer.
En un nuevo estudio, investigadores del Instituto Sanger y sus colaboradores se propusieron investigar las mutaciones somáticas dentro del epitelio gástrico para explorar la transición entre las mutaciones normales relacionadas con la edad y aquellas que luego forman cáncer de estómago.
El equipo secuenció los genomas completos de 238 muestras de tejido glandular gástrico normal, no canceroso, proveniente del estómago de 30 personas de Hong Kong, Estados Unidos y el Reino Unido, de las cuales 18 padecían cáncer gástrico y 12 no. Mediante microdisección por captura láser, utilizaron un láser para diseccionar con precisión células individuales , o glándulas, de las muestras del revestimiento estomacal para la secuenciación genómica.
Los investigadores descubrieron que, a pesar de la exposición regular al contenido ácido del estómago, las mutaciones en las glándulas gástricas normales se generaban a un ritmo similar al de la mayoría de las células del cuerpo. Esto sugiere que las células del epitelio gástrico están protegidas contra cualquier efecto tóxico del contenido ácido del estómago.
Sin embargo, en personas con cáncer gástrico, algunas glándulas del revestimiento estomacal normal y no canceroso mostraron cambios al microscopio que se asemejaban a las primeras etapas de la transición al cáncer. Estas glándulas normales presentaban un mayor número de mutaciones, lo que podría haber contribuido al inicio del cáncer gástrico.
En el tejido canceroso, el número de mutaciones fue mucho mayor, lo que demuestra que los cánceres gástricos aceleran masivamente las mutaciones más adelante durante su desarrollo.
Un hallazgo inusual fue que algunas células del revestimiento del estómago portaban tres copias de ciertos cromosomas (los cromosomas 13, 18 y 20), conocidos como trisomía. Esto no se había observado en otros tejidos en estudios previos, lo que sugiere que es exclusivo del estómago.
Se detectaron trisomías varias veces en algunos individuos, pero no en otros. Esto implica que estos individuos podrían haber estado expuestos a un mutágeno externo desconocido.
El equipo también descubrió que las mutaciones «impulsoras» en los genes del cáncer, muchos de los cuales se sabe que están mutados en el cáncer gástrico, ocupan casi el 10% del revestimiento del estómago a los 60 años. Esta proporción aumenta cuando los pacientes experimentan inflamación crónica grave, un factor de riesgo conocido para el cáncer gástrico.
Por lo tanto, esto plantea una pregunta para futuras investigaciones sobre el mecanismo por el cual la inflamación crónica aumenta el riesgo de cáncer gástrico.
El Dr. Tim Coorens, primer autor del estudio, anteriormente en el Instituto Wellcome Sanger y ahora en el Instituto Broad del MIT y Harvard, afirmó: «Al estudiar las mutaciones somáticas en tejidos normales, que adquirimos a lo largo de la vida, podemos explorar las primeras etapas del desarrollo del cáncer. Descubrimos que, a pesar de la exposición constante al contenido ácido del estómago, el revestimiento del estómago está protegido».
Sin embargo, en pacientes con cáncer gástrico, observamos un mayor número de mutaciones en células normales, similar a las etapas iniciales del cáncer de estómago. Esta investigación complementa un mapa de mutaciones del tracto gastrointestinal, que incluye el esófago, el estómago, el intestino delgado y el colon, para comparar las tasas de mutación y los procesos mutacionales en todo el cuerpo.
El profesor Suet Yi Leung, coautor principal de la Universidad de Hong Kong, afirmó: «Descubrimos un fenómeno inusual: algunos individuos tenían tres copias de ciertos cromosomas (trisomía), mientras que otros no. No lo hemos observado en ningún otro tejido, y apunta a un mutágeno externo desconocido al que solo algunas de estas personas podrían haber estado expuestas».
El profesor Sir Mike Stratton, coautor principal del Instituto Wellcome Sanger, afirmó: «Hace diez años, sabíamos muy poco sobre los procesos fundamentales de las mutaciones que ocurren en nuestros cuerpos. Ahora, con las tecnologías avanzadas de secuenciación genómica, podemos investigar las mutaciones somáticas en todos los tipos de células, en diversos tejidos normales».
Esto nos permite observar la evolución de nuestras células a lo largo de la vida y comprender los procesos mutacionales clave que pueden provocar cáncer. En el Instituto Sanger, somos pioneros en la investigación de las causas y consecuencias de las mutaciones somáticas, y exploramos la posibilidad de que estas también contribuyan a otras enfermedades además del cáncer.
Más información: Tim HH Coorens et al., Panorama de mutaciones somáticas del epitelio gástrico normal, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08708-6 . www.nature.com/articles/s41586-025-08708-6
