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Restaurar la homeostasis de las proteínas mejora los déficits de memoria en el modelo de síndrome de Down

El síndrome de Down es la causa genética más común de discapacidad intelectual, y actualmente no existe un tratamiento efectivo. 

por Baylor College of Medicine

Los déficits de memoria son un sello distintivo de esta afección y un estudio publicado hoy en la revista Science informa que los defectos en una vía de estrés conservada denominada « respuesta al estrés integrada », o ISR, podrían explicar los déficits cognitivos en un modelo de ratón con síndrome de Down.

Los autores encontraron que ISR se activa en el cerebro de un modelo de ratón que recapitula los déficits cognitivos del síndrome humano y también en muestras de cerebro humano postmortem de pacientes. Más importante aún, la inhibición de la ISR, ya sea por medios genéticos o farmacológicos, revirtió los déficits de memoria en los ratones . Los hallazgos respaldan la realización de futuros estudios para explorar la posibilidad de que la modulación de la ISR podría ayudar a tratar el síndrome de Down y otros trastornos resultantes de la interrupción de esta red.

«En el estudio actual, investigamos el papel que juegan las redes de homeostasis de proteínas en el síndrome de Down», dijo el autor correspondiente, el Dr. Mauro Costa-Mattioli, profesor de neurociencia y presidente de la Fundación Cullen en el Baylor College of Medicine. «Una disminución en las redes de homeostasis de proteínas está fuertemente vinculada a varias afecciones neurológicas, desde el envejecimiento hasta los trastornos neurodegenerativos, pero se sabía poco sobre su papel en el síndrome de Down».

Los investigadores descubrieron por primera vez que las tasas de síntesis de proteínas se redujeron en los cerebros de ratones con síndrome de Down y en células humanas aisladas de individuos con el síndrome. También descubrieron que la activación del ISR, una red evolutiva que regula la homeostasis de las proteínas mediante la regulación de la síntesis de proteínas, podría explicar los déficits de síntesis de proteínas asociados con el síndrome de Down.

Motivados por estos resultados alentadores, Costa-Mattioli y sus colegas investigaron si la activación del ISR medía los déficits de memoria a largo plazo en ratones con síndrome de Down. Para responder a esta pregunta, utilizaron cuatro manipulaciones genéticas y farmacológicas independientes para corregir el ISR en el modelo de ratón con síndrome de Down.

«Los ratones con síndrome de Down exhiben problemas con la memoria a largo plazo», dijo el primer autor, el Dr. Ping Jun Zhu, profesor asistente de neurociencia e investigador principal en el grupo Costa-Mattioli. «En una serie de experimentos, entrenamos al síndrome de Down y controlamos a los ratones en una nueva tarea. Los ratones con síndrome de Down no aprendieron la tarea tan bien como los ratones de control. Sin embargo, cuando inhibimos genética o farmacológicamente el ISR, los animales pudieron aprender casi así como controlar ratones «.

Los investigadores también midieron la fuerza de las conexiones sinápticas en los ratones con síndrome de Down y descubrieron que las conexiones no eran tan fuertes como las de los ratones de control. Pero inhibir la ISR en ratones con síndrome de Down fue capaz de revertir los déficits en la función sináptica.

A nivel celular , se cree que la plasticidad sináptica, la capacidad de formar conexiones neuronales, es un mecanismo central que podría explicar cómo se forman los recuerdos, por lo tanto, estos hallazgos respaldan la hipótesis de los investigadores de que la activación de la red ISR media los déficits de memoria asociados con síndrome de Down

«En los últimos 10 años, nosotros y otros hemos demostrado que el ISR es un interruptor molecular para la formación normal de la memoria a largo plazo. En este estudio, encontramos que el interruptor está apagado en el síndrome de Down . Lo más importante es volver a encender el interruptor en estos ratones invierten sus déficits de memoria «, dijo Costa-Mattioli. «Estos resultados muy alentadores sugieren que ajustar el ISR puede surgir como una vía prometedora para aliviar una amplia gama de trastornos cognitivos con una interrupción en la homeostasis de las proteínas».

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