Según un estudio de Weill Cornell Medicine, los radicales libres generados en un sitio específico de las células cerebrales no neuronales llamadas astrocitos podrían promover la demencia. Estos hallazgos, publicados en Nature Metabolism , demostraron que el bloqueo de este sitio redujo la inflamación cerebral y protegió las neuronas, lo que sugiere un nuevo enfoque terapéutico para los trastornos neurodegenerativos, como la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer.
Por Weill Cornell Medical College
«Estoy muy entusiasmada con el potencial traslacional de este trabajo», afirmó la Dra. Anna Orr, profesora asociada Nan y Stephen Swid de Investigación sobre la Demencia Frontotemporal en el Instituto de Investigación Cerebral y Mental de la Familia Feil y miembro del Instituto de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Appel en Weill Cornell, quien codirigió esta investigación. «Ahora podemos centrarnos en mecanismos específicos y dirigirnos a los sitios exactos que son relevantes para la enfermedad».
Los investigadores se centraron en las mitocondrias, estructuras metabólicas dentro de las células que generan energía a partir de los alimentos y, en el proceso, liberan moléculas conocidas como especies reactivas de oxígeno (ROS). En bajas concentraciones, las ROS desempeñan un papel importante en la función celular, pero pueden ser perjudiciales cuando se producen en exceso o en el momento inadecuado.
“Décadas de investigación implican a las especies reactivas de oxígeno mitocondriales en las enfermedades neurodegenerativas”, dijo el Dr. Adam Orr, profesor asistente de investigación en neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Familia Feil en Weill Cornell, quien codirigió esta investigación.
Dadas estas conexiones patológicas, algunos esfuerzos para combatir los trastornos neurodegenerativos se han centrado en el uso de antioxidantes para neutralizar estos residuos químicos. «Pero la mayoría de los antioxidantes probados en estudios clínicos han fracasado», afirmó el Dr. Adam Orr. «Esta falta de éxito podría deberse a la incapacidad de los antioxidantes para bloquear las especies reactivas de oxígeno (ROS) en su origen y hacerlo de forma selectiva sin alterar el metabolismo celular».
Durante su etapa postdoctoral, el Dr. Adam Orr buscó una solución a este problema. «Desarrollé una plataforma única para el descubrimiento de fármacos con el fin de identificar moléculas que suprimen con precisión la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en sitios específicos de la mitocondria sin alterar otras funciones mitocondriales», explicó. Los investigadores identificaron varias moléculas pequeñas llamadas S3QEL («secuelas») que podrían tener potencial terapéutico para bloquear las ROS.
Dirigirse a la fuente
Los investigadores se centraron en el Complejo III, un sitio del metabolismo oxidativo que tiende a expulsar las ROS de las mitocondrias al resto de la célula, donde es más probable que las ROS dañen componentes celulares vitales.
Les sorprendió descubrir que las especies reactivas de oxígeno (ROS) no provenían de las mitocondrias de las neuronas, sino que eran producidas por los astrocitos, células de soporte cultivadas junto con las neuronas. «Al añadir S3QEL, observamos una protección neuronal significativa, pero solo en presencia de astrocitos», afirmó Daniel Barnett, estudiante de posgrado del laboratorio de Orr y autor principal del estudio. «Esto sugiere que las ROS derivadas del Complejo III causaban al menos parte de la patología neuronal».
Experimentos adicionales revelaron que la exposición de astrocitos a factores relacionados con enfermedades, como moléculas neuroinflamatorias o proteínas asociadas a la demencia, como el beta-amiloide, aumentaba la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células. Los S3QEL suprimieron gran parte de este aumento, mientras que el bloqueo de otras posibles fuentes celulares de ROS no resultó efectivo.
Barnett determinó que las especies reactivas de oxígeno (ROS) oxidan ciertas proteínas inmunitarias y metabólicas relacionadas con enfermedades neurológicas. También descubrió que esto influye en la actividad de miles de genes, especialmente aquellos implicados en la inflamación cerebral y asociados a la demencia.
Este grado de especificidad resultó inesperado e intrigante. «La precisión de estos mecanismos no se había apreciado hasta ahora, especialmente en las células cerebrales», afirmó la Dra. Anna Orr. «Esto sugiere un proceso muy complejo en el que desencadenantes específicos inducen la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) desde sitios mitocondriales específicos para afectar a objetivos específicos».
La especificidad es clave
Cuando los investigadores administraron su inhibidor de ROS S3QEL a un modelo de ratón con demencia frontotemporal , observaron que reducía la activación de astrocitos, atenuaba la expresión de genes neuroinflamatorios y disminuía una modificación de la proteína tau presente en pacientes con demencia, incluso cuando el tratamiento se inició mucho después de que la enfermedad ya se hubiera desarrollado. El tratamiento prolongado con S3QEL extendió la esperanza de vida de los ratones, fue bien tolerado y no produjo efectos secundarios evidentes, lo que la Dra. Anna Orr atribuye a su especificidad única.
El equipo espera desarrollar estos compuestos como un nuevo tipo de terapia, en colaboración con el químico farmacéutico Dr. Subhash Sinha, profesor de investigación en neurociencia en el Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente y miembro del Instituto de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Appel en Weill Cornell.
Al mismo tiempo, los investigadores seguirán explorando cómo los factores relacionados con la enfermedad influyen en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el cerebro. También planean examinar si los genes asociados con un mayor o menor riesgo de padecer enfermedades neurodegenerativas influyen en la generación de ROS a partir de sitios mitocondriales específicos.
«Este estudio ha transformado nuestra concepción de los radicales libres y ha abierto numerosas vías de investigación», afirmó el Dr. Adam Orr. El artículo de la revista destaca el potencial de estos hallazgos para impulsar nuevos enfoques de investigación sobre la inflamación y la neurodegeneración.
Más información: Daniel Barnett et al., Las especies reactivas de oxígeno derivadas del complejo III mitocondrial amplifican los cambios inmunometabólicos en los astrocitos y promueven la patología de la demencia, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01390-y
Huajun Pan et al., Las fuentes mitocondriales de especies reactivas de oxígeno modulan la neuroinflamación, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01391-x
