La Universidad de Westlake en China y el Instituto de Tecnología de California han diseñado un sistema basado en proteínas dentro de células vivas que puede procesar múltiples señales y tomar decisiones basadas en ellas.
Por Justin Jackson, Phys.org
Los investigadores también han introducido un término único, «percepteína», como una combinación de proteína y perceptrón. El perceptrón es un concepto fundamental de red neuronal artificial que resuelve eficazmente problemas de clasificación binaria mediante la asignación de características de entrada a una decisión de salida.
Al fusionar conceptos de la teoría de redes neuronales con la ingeniería de proteínas , la «percepteína» representa un sistema biológico capaz de realizar cálculos de clasificación a nivel de proteínas, de manera similar a una red neuronal artificial básica. Este circuito «percepteína» puede clasificar diferentes señales y responder en consecuencia, como decidir permanecer con vida o sufrir una muerte celular programada.
Las células procesan de forma natural múltiples señales de clasificación, como el estrés y las señales de desarrollo, para iniciar funciones celulares con resultados distintos. Las células inmunitarias responden a las amenazas en función de las señales que detectan. La vía de señalización p53 determina si se debe reparar el daño o autodestruirse para prevenir el cáncer.
Los científicos han luchado por crear sistemas artificiales que puedan replicar este proceso de toma de decisiones dentro de las células. La mayoría de los intentos existentes se basan en ADN o ARN, que pueden ser lentos y menos directos. En lugar de sistemas basados en ADN, los investigadores construyeron su circuito de toma de decisiones con proteínas, heterodímeros proteicos de novo y proteasas modificadas.
Al crear pares de proteínas que se unen de maneras específicas, las proteínas se organizan en la red de percepteínas, donde algunas proteínas se activan a sí mismas e inhiben a otras. Esto garantiza que cuando hay múltiples señales presentes, solo la más fuerte desencadena una reacción, ignorando las señales más débiles.
En el estudio, «Una red neuronal sintética a nivel de proteína en células de mamíferos», publicado en Science , los investigadores demostraron que los circuitos de percepteína podrían distinguir entradas de señales con límites de decisión ajustables, ofreciendo la posibilidad de controlar respuestas celulares complejas sin regulación transcripcional.
El equipo reunió seis componentes proteicos de la percepteína y dos proteínas de entrada necesarias para un circuito completo de dos entradas y dos salidas. Seleccionaron dos proteasas conocidas, la proteasa del virus del grabado del tabaco y la proteasa del virus del moteado de las venas del tabaco, y las fusionaron de una manera que controla la escisión y degradación de la proteasa.
Para probar la activación del circuito de la percepteína, los investigadores diseñaron una línea celular estable de riñón embrionario humano. Esta línea celular contenía un constructo que expresaba simultáneamente dos proteínas fluorescentes: Citrine y mCherry.
Cada proteína fluorescente fue etiquetada con un N-degron activado por escisión (señal de degradación) específico para una de las dos proteasas de entrada en el circuito de la percepteína. Cuando una proteasa correspondiente estaba activa, escindía el degron, reduciendo la fluorescencia. Esta configuración permitió a los investigadores evaluar visual y cuantitativamente la actividad en función de los niveles de fluorescencia. El equipo confirmó que cada variante de proteasa reducía específicamente la fluorescencia solo de su reportero objetivo.
Los pasos de validación posteriores demostraron que las proteínas de entrada reconstituían correctamente sus proteasas objetivo. Al alterar los niveles del componente percepteína, pudieron ajustar eficazmente los resultados de la decisión, y el rendimiento se mantuvo sólido incluso cuando variaba el tiempo de entrada o se introducía ruido.
Para demostrar su aplicación práctica, los investigadores conectaron la salida del circuito de la percepteína a una vía de apoptosis de la caspasa-3. Esta conexión permitió que el circuito desencadenara la muerte celular en función de condiciones de entrada específicas, transformando las salidas basadas en fluorescencia en decisiones de vida o muerte para las células.
El estudio demuestra la viabilidad de construir circuitos inspirados en redes neuronales artificiales en células de mamíferos utilizando proteínas sintéticas para realizar clasificaciones complejas de señales. Estos circuitos tienen aplicaciones potenciales en terapias programables, donde las células podrían responder a señales específicas de la enfermedad con resultados personalizados, como la apoptosis selectiva u otras respuestas celulares.
También hay implicaciones obvias para la construcción de sistemas computacionales complejos a partir de proteínas interactuantes como una forma de inteligencia artificial basada en la biología, aunque tales consideraciones están fuera del alcance del esfuerzo de investigación actual.
Más información: Zibo Chen et al, Una red neuronal sintética a nivel de proteína en células de mamíferos, Science (2024). DOI: 10.1126/science.add8468
Katie Galloway et al., Dar vida a las redes neuronales, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adu1327
