¿Por qué fracasan todos los fármacos contra el alzhéimer?

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Elisabet Sánchez Mejías, Universidad de Málaga and Antonia Gutiérrez, Universidad de Málaga


La agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA) aprobó este año, tras casi 20 años de espera, el primer tratamiento para el alzhéimer dirigido a modificar su curso patológico. Se trata de Aducanumab, un anticuerpo monoclonal anti-amiloide que se comercializará con el nombre de Adulhem por la compañía Biogen.

Esta inesperada noticia llegó tras décadas de intensa investigación, de varios cientos de compuestos y un número mayor de ensayos clínicos fracasados con un alto coste económico.

Pero la aprobación de Aducanumab se ha realizado por la vía de urgencia y ha generado bastante polémica en la comunidad científica, que exige nuevos ensayos que corroboren su beneficio clínico.

A espera de que se demuestre su eficacia, los escasos medicamentos disponibles simplemente alivian de forma parcial los síntomas. No frenan ni modifican el progreso de la enfermedad. Porque lo cierto es que esta enfermedad sigue sin cura.

Además, en la última década el número de muertes a causa del alzhéimer ha aumentado casi en un 150 % mientras que las muertes debidas a enfermedades como el cáncer han disminuido.

La falta de éxito en la búsqueda de un fármaco para el alzhéimer ha sido una de las mayores frustraciones de la medicina moderna, con una tasa de fracaso de más del 99 %. Sin embargo, de este fracaso también se han obtenido enseñanzas que han servido para buscar nuevos enfoques y rediseñar las estrategias terapéuticas.

¿Por qué los tratamientos farmacológicos actuales no son satisfactorios?

El objetivo terapéutico de estos tratamientos fue lograr un alivio sintomático, es decir, ralentizar el deterioro cognitivo. El fundamento científico se basó en la idea general de mejorar la función de comunicación entre las neuronas.

Así se desarrollaron las dos clases de medicamentos que hay aprobados. Por un lado, inhibidores de la acetilcolinesterasa: Donepezilo (1996), Rivastigmina (1997) y Galantamina (2000) para mejorar la neurotransmisión colinérgica. Y por otro lado, un bloqueante de los receptores de N-metil-D-aspartato o NMDA para glutamato: Memantina (2003), que reduce el efecto tóxico de altos niveles de este neurotransmisor excitador.

Sin embargo, todos ellos producen tan solo un beneficio clínico discreto y temporal, que funciona entre unos 6 y 24 meses, debido a que no detienen el proceso degenerativo al no actuar sobre las causas de la muerte neuronal.

¿Por qué los intentos de desarrollar terapias efectivas han fallado?

El desarrollo de medicamentos es un proceso bastante largo, se tarda de media entre 10 y 15 años o más. Además, es muy costoso ya que se tiene que demostrar a lo largo de las distintas fases que el nuevo medicamento cumple los requisitos de eficacia, seguridad y calidad para su comercialización.

Primero hay que identificar una diana terapéutica y un compuesto, para después pasar a evaluar su eficacia y seguridad en modelos celulares y animales (fase preclínica). Una vez superada esta fase, se procede a la prueba en humanos o ensayos clínicos (fases I-IV).

La fase I, que tiene lugar en un número reducido de voluntarios sanos o pacientes, evalúa la seguridad del medicamento. La fase II, con un mayor número de pacientes, busca la efectividad del compuesto (la mayoría de los fármacos fallan en esta fase). Y la fase III, que involucra ya un alto número de pacientes y centros hospitalarios, sigue evaluando su eficacia y los posibles efectos secundarios.

Una vez confirmada la eficacia y seguridad, el fármaco sería aprobado para su comercialización por las agencias reguladoras y entraría en la denominada fase IV. En esta se continúa monitorizando su seguridad pero ya en el mercado.

Sin embargo, más de 200 compuestos candidatos para el alzhéimer, que se han descubierto y que se creían eficaces, han fracasado en la última década ya que no han conseguido su aprobación al no mostrar eficacia o seguridad en las fases clínicas.

Existen múltiples razones para explicar este fracaso terapéutico, entre las que destacamos:

  1. Estamos apuntando a los mecanismos patológicos incorrectos (aún no conocemos las causas que originan la enfermedad).
  2. Los fármacos no se unen a las dianas previstas en los pacientes (los resultados positivos obtenidos en modelos animales no se han validado en humanos).
  3. Los fármacos están alcanzando las dianas correctas pero en la etapa incorrecta de la enfermedad (en la mayoría de los ensayos que han fracasado los pacientes seleccionados estaban en fases avanzadas y presentaban ya un daño neuronal extenso).

¿En qué dirección vamos ahora?

Esta enfermedad tiene una etiología poligénica. Esto significa que nos enfrentamos a un complejo trastorno cerebral resultante de múltiples factores patogénicos y que es difícil de reproducir en los modelos animales utilizados en los estudios preclínicos.

La complejidad de la biología subyacente a esta enfermedad explica no solo el fracaso de algunos ensayos, sino que también pone de manifiesto la necesidad de actuar sobre múltiples dianas terapéuticas.

Para alcanzar el éxito son necesarios cambios radicales en el diseño y ejecución de los ensayos clínicos que tengan en cuenta la complejidad de la enfermedad y la necesidad de una mejor comprensión de los procesos biológicos implicados.

De hecho, en la actualidad los ensayos son cada vez más diversificados y van más allá del beta-amiloide o de la proteína tau, con dianas dirigidas a la inflamación, el sistema inmune o los procesos metabólicos.

Se trata de una entidad clínica heterogénea, lo que significa que existe una enorme variación entre los pacientes en términos de características clínicas y neuropatológicas.

Existen diferencias en la edad de aparición de los síntomas, los antecedentes familiares, la genética, los factores de riesgo, el estilo de vida y otras situaciones comórbidas (diabetes, hipertensión, obesidad, etc.).

Esto explicaría parte de las dificultades en los estudios clínicos y proporciona una posible razón del fracaso de algunos ensayos. Por ejemplo, explicaría las diferencias en las respuestas al tratamiento entre pacientes. Esto implica la necesidad de una evaluación y tratamiento más individualizado.

Biomarcadores para detectar la enfermedad ‘a tiempo’

Otro aspecto importante a tener en cuenta es que actualmente desconocemos el momento exacto de inicio del proceso neurodegenerativo. Se ha demostrado que los cambios en el cerebro comienzan décadas antes de que aparezcan los síntomas.

El momento de comenzar el tratamiento para una mayor efectividad sería en esta etapa asintomática o preclínica, cuando se acumula beta-amiloide en el cerebro (pero aún hay poco daño neuronal).

Sin embargo, el correcto diagnóstico de los pacientes en estas fases tan iniciales requiere de buenos biomarcadores de la patología cerebral y métodos altamente sensibles.

Reformular las teorías actuales, innovar mediante nuevos enfoques y seleccionar pacientes en fases iniciales serán claves para el progreso y éxito en encontrar una cura para el alzhéimer. En definitiva, aprender de los errores en los ensayos previos.

Aunque la idea de desarrollar intervenciones para prevenir esta enfermedad podría ser considerada como un sueño imposible, debemos seguir siendo optimistas sobre las perspectivas de ganar esta batalla.

Elisabet Sánchez Mejías, Investigadora Postdoctoral del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Universidad de Málaga and Antonia Gutiérrez, Catedrática Biología Celular. Investigadora Principal del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Universidad de Málaga

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