Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, junto con colaboradores de la Universidad Northwestern, han desarrollado un enfoque no invasivo para tratar uno de los cánceres cerebrales más agresivos y mortales. Su tecnología utiliza estructuras de ingeniería precisa, ensambladas a partir de materiales de tamaño nanométrico, para administrar al cerebro un potente medicamento antitumoral mediante gotas nasales. Este novedoso método de administración es menos invasivo que tratamientos similares en desarrollo y se ha demostrado en ratones que trata eficazmente el glioblastoma al potenciar la respuesta inmunitaria cerebral.
por la Universidad de Washington en San Luis
Los hallazgos fueron publicados este mes en PNAS .
Los tumores de glioblastoma se forman a partir de células cerebrales llamadas astrocitos y son el tipo más común de cáncer cerebral, afectando aproximadamente a tres de cada 100,000 personas en EE. UU. El glioblastoma generalmente progresa muy rápidamente y casi siempre es mortal. No existen tratamientos curativos para la enfermedad, en parte porque administrar medicamentos al cerebro sigue siendo extremadamente difícil.
«Queríamos cambiar esta realidad y desarrollar un tratamiento no invasivo que active la respuesta inmunitaria para atacar el glioblastoma», afirmó el Dr. Alexander H. Stegh, profesor y vicepresidente de investigación del Departamento de Neurocirugía Taylor Family de WashU Medicine y coautor del estudio. Stegh también es director de investigación del Centro de Tumores Cerebrales del Centro Oncológico Siteman, con sede en el Hospital Barnes-Jewish y WashU Medicine. «Con esta investigación, hemos demostrado que nanoestructuras diseñadas con precisión, llamadas ácidos nucleicos esféricos, pueden activar de forma segura y eficaz potentes vías inmunitarias en el cerebro. Esto redefine la forma en que se puede lograr la inmunoterapia contra el cáncer en tumores que de otro modo serían de difícil acceso».
Tumores fríos calentados con STING
Los tumores de glioblastoma se conocen como «tumores fríos» porque no inducen la respuesta inmunitaria natural del organismo como lo hacen los llamados «tumores calientes», que son más fáciles de tratar con inmunoterapias. Los investigadores han desarrollado maneras de desencadenar una reacción inmunitaria contra los tumores mediante la estimulación de una vía celular llamada STING (estimulador de genes de interferón). STING se activa cuando una célula detecta ADN extraño y activa el sistema inmunitario para responder a la amenaza.
Estudios previos han demostrado que los fármacos que activan STING en tumores de glioblastoma pueden preparar el sistema inmunitario para combatir mejor el cáncer. Sin embargo, estos agentes se descomponen rápidamente en el organismo y deben administrarse directamente en el tumor para que actúen. Dado que se requieren dosis repetidas para obtener un beneficio sostenido, la administración intratumoral directa requiere procedimientos altamente invasivos.
«Realmente queríamos minimizar el paso de los pacientes cuando ya estaban enfermos, y pensé que podríamos usar las plataformas esféricas de ácido nucleico para administrar estos medicamentos de forma no invasiva», dijo Akanksha Mahajan, Ph.D., investigadora postdoctoral asociada en el laboratorio de Stegh y primera autora del estudio.
Para superar el problema, el equipo de Stegh colaboró con el coautor correspondiente Chad A. Mirkin, Ph.D., director del Instituto Internacional de Nanotecnología y Profesor Rathmann de Química en la Universidad Northwestern, y su equipo. Mirkin inventó los ácidos nucleicos esféricos , una clase de nanoestructuras que organizan el ADN o ARN densamente alrededor de un núcleo de nanopartícula, y ha demostrado que tienen una mayor potencia terapéutica en comparación con los métodos de administración estándar. Los investigadores de WashU Medicine y Northwestern prepararon una nueva clase de ácidos nucleicos esféricos con núcleos de oro tachonados con fragmentos cortos de ADN para desencadenar la activación de la vía STING en células inmunes específicas. Para administrar estos medicamentos al cerebro, el equipo recurrió a la nariz.
Se ha explorado la terapia intranasal como un posible método de administración de medicamentos dirigidos al cerebro, pero aún no se han desarrollado terapias a nanoescala que utilicen este método para activar las respuestas inmunes contra los cánceres cerebrales.
«Esta es la primera vez que se demuestra que podemos aumentar la activación de las células inmunes en los tumores de glioblastoma cuando administramos terapias a nanoescala desde la nariz hasta el cerebro», afirmó Mahajan.
El equipo quería demostrar que este enfoque podía utilizarse para administrar el medicamento selectivamente al cerebro y que actuaría sobre las células adecuadas una vez allí. Para el primer objetivo, utilizaron una etiqueta molecular en el ácido nucleico esférico, visible bajo luz infrarroja cercana. Descubrieron que el nanomedicamento, al administrarse en forma de gotitas en las fosas nasales de ratones con glioblastoma, recorría la ruta del nervio principal que conecta los músculos faciales con el cerebro. La respuesta inmunitaria evocada en el cerebro por el medicamento se concentró en las células inmunitarias específicas, especialmente en las del propio tumor, y desencadenó respuestas beneficiosas en los ganglios linfáticos. El medicamento no se propagó a otras partes del cuerpo donde podría causar efectos secundarios no deseados.
Los exámenes de las células inmunes dentro y cerca del tumor mostraron que la terapia activó con éxito la vía STING y armó al sistema inmune para combatir el tumor.
Al combinarse con fármacos diseñados para activar los linfocitos T, otro tipo de célula inmunitaria, la nueva terapia erradicó los tumores con tan solo una o dos dosis e indujo inmunidad a largo plazo contra su reaparición. En conjunto, los resultados fueron mucho mejores que los de las terapias inmunitarias actuales que activan el gen STING.
Stegh advirtió que la activación de la vía STING no es capaz de curar los glioblastomas sin el refuerzo de otros enfoques terapéuticos. Activar la vía STING por sí sola no es suficiente para combatir el glioblastoma, ya que el tumor tiene muchas maneras de bloquear o suprimir la respuesta inmunitaria que STING supuestamente activa. Su equipo busca añadir capacidades a su nanoestructura que activen otras respuestas inmunitarias. Esto podría permitir a los médicos duplicar o triplicar los objetivos terapéuticos en una sola terapia.
«Este es un enfoque que ofrece esperanza para tratamientos más seguros y efectivos para el glioblastoma y potencialmente otros cánceres resistentes al tratamiento inmunológico, y marca un paso crítico hacia la aplicación clínica», dijo Stegh.
Más información: Akanksha S. Mahajan et al., Los ácidos nucleicos esféricos agonistas de cGAS reprograman el microambiente inmunitario del glioblastoma y promueven la inmunidad antitumoral, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2025). DOI: 10.1073/pnas.2409557122
