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Los tropiezos de los medicamentos contra el cáncer provocan llamadas a repensar cómo se evalúan las terapias inmunológicas

Algunos investigadores dicen que los ensayos clínicos de medicamentos para reforzar el sistema inmunológico del cuerpo se están moviendo demasiado rápido.

Heidi Ledford

El asombroso fracaso de un medicamento contra el cáncer que alguna vez fue prometedor ha hecho que algunos investigadores argumenten que el campo se ha movido demasiado rápido en su adopción de terapias que desencadenan el sistema inmunológico.

El medicamento, el epacadostat, bloquea una proteína llamada IDO que dificulta las células inmunitarias si no se controla. Los primeros ensayos sugirieron que el medicamento podría ser un arma poderosa contra algunos cánceres avanzados cuando se combina con terapias existentes que refuerzan la respuesta inmunitaria del cuerpo a los tumores. Pero un gran estudio controlado de epacadostat se detuvo en abril después de que el medicamento no mostró beneficios.

Ahora, un investigador que ayudó a realizar algunos de los primeros ensayos del medicamento dice que se introdujo en grandes estudios clínicos demasiado pronto, y que lo mismo podría ocurrir con otras inmunoterapias contra el cáncer en desarrollo. «La gente me pregunta en este momento: ‘¿Por qué estás emocionado?'», Dice Jason Luke, oncólogo de la Universidad de Chicago en Illinois, quien manifestó sus inquietudes la semana pasada en una reunión de la Society for Immunotherapy of Cancer en Washington DC. «Y yo digo, ‘Desafortunadamente, poco o nada’, porque casi nada de esto se hace correctamente».

Los primeros datos de pequeños ensayos de epacadostat, realizados por Incyte de Wilmington, Delaware, entusiasmaron a los investigadores. Luke recuerda a un participante de un ensayo con cáncer avanzado que estaba tan débil que le fue difícil viajar a la clínica. Desde la primera dosis, el hombre mostró mejoría. Pero Luke ahora atribuye esos beneficios al tratamiento administrado junto con el epacadostat en el ensayo: una inmunoterapia aprobada llamada pembrolizumab, realizada por Merck de Kenilworth, Nueva Jersey.

Después de que Incyte y Merck informaron en abril que un ensayo más amplio de epacadostat y pembrolizumab había fracasado, otras compañías anunciaron que estaban deteniendo sus propios programas para desarrollar medicamentos contra el cáncer que bloquean la proteína IDO. «El campo se ha evaporado completamente», dice Luke, quien señala que una vez se inscribieron más de 1,000 participantes en varios estudios de medicamentos inhibidores de IDO.

Este fracaso debería ser un llamado de atención para otros investigadores del cáncer, dice Felipe Campesato, inmunólogo del cáncer en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en la ciudad de Nueva York. «Podemos tomar ese desafío como una oportunidad para mejorar, y tal vez como un punto de inflexión en el campo».

Lecciones aprendidas

Mirando hacia atrás, Luke dice que los científicos no tenían una comprensión firme del mecanismo de acción del epacadostat. Tampoco encontraron una prueba que pudiera seleccionar a los participantes que tenían más probabilidades de responder al tratamiento. Hubo pocos datos sobre qué tan bien funcionó el epacadostat por sí solo, y el fármaco se trasladó a un gran ensayo basándose en datos de estudios clínicos sin grupo de control.

«Estábamos muy lejos de nuestros esquís», dice Luke. «Creo que simplemente perdimos la pista de los principios fundamentales del desarrollo de medicamentos».

Ahora se preocupa por otras combinaciones de medicamentos contra el cáncer e inmunoterapias que avanzan hacia grandes ensayos clínicos. En la reunión en Washington DC, los investigadores presentaron datos de un medicamento experimental llamado NKTR-214, fabricado por Nektar en San Francisco, California. El fármaco produjo una respuesta en el 63% de los participantes cuando se combinó con otra inmunoterapia en un ensayo inicial pequeño, pero la tasa de respuesta se redujo a solo el 53% en un ensayo un poco más grande.

Nektar está iniciando un gran ensayo clínico aleatorizado que podría usarse como parte de una solicitud de aprobación. Luke espera que la droga salga bien, pero ve algunas de las mismas señales de advertencia de la experiencia IDO.

El director científico de Nektar, Jonathan Zalevsky, dice que los datos del ensayo NKTR-214 son comparables a los de los ensayos que prueban combinaciones de inmunoterapias aprobadas, con menos efectos secundarios. Añade que el 24% de los participantes en el ensayo clínico de la terapia de combinación NKTR-214 han visto desaparecer todos los signos de su cáncer.

El apresuramiento de las empresas hacia los grandes ensayos clínicos se debe en parte a la feroz competencia de ser el siguiente en desarrollar un medicamento de inmunoterapia exitoso, dice Chris Shibutani, analista del banco de inversiones Cowen en Boston, Massachusetts, que ha estudiado los gastos de investigación y desarrollo de las compañías farmacéuticas . «Inmuno-oncología consideramos que es claramente el área más intensa de enfoque a través de biofarma», dice. «La competencia es lo que está generando este nivel de urgencia y, en cierta medida, la tendencia de la industria a ser muy agresiva, a riesgo de ser demasiado agresiva».

Shibutani señala que, como el epacadostat, el NKTR-214 se ha probado hasta ahora solo en ensayos clínicos que carecían de un brazo de control. En el pasado, los investigadores a menudo realizaban un estudio controlado pequeño antes de pasar a ensayos más grandes. Sin embargo, recurren cada vez más a ensayos más rápidos, más pequeños y no controlados, dice, mientras los investigadores, las empresas y los reguladores impulsan la traducción más rápida de los descubrimientos médicos a la clínica.

Esta velocidad necesita ser equilibrada con rigor, dice Luke. «Todavía queremos ir rápido», dice. «Solo queremos ir rápido de manera que nos sintamos seguros de que está científicamente justificado».

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