El neuroblastoma es un tumor sólido que se presenta en niños. Cuando es de alto riesgo, la enfermedad tiene un mal pronóstico. Hace décadas, agregar el fármaco ácido retinoico al tratamiento del neuroblastoma aumentaba la supervivencia en un 10-15%. Sin embargo, este efecto solo era evidente en la consolidación posterior a la quimioterapia, después de que los tumores primarios voluminosos habían sido eliminados en gran medida. Durante casi 50 años se ha especulado sobre por qué el ácido retinoico es eficaz en este contexto, pero no contra los tumores primarios.
por el Hospital de Investigación Infantil St. Jude
Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital resolvieron el misterio en un nuevo estudio, que muestra que el ácido retinoico utiliza un nuevo mecanismo para matar el neuroblastoma metastásico. El fármaco «secuestra» una vía de desarrollo normal para desencadenar la muerte de las células cancerosas. Los hallazgos, que tienen implicaciones para futuros enfoques de terapia combinada, se publicaron hoy en Nature Communications .
«Hemos encontrado una explicación a una contradicción que ha existido durante décadas sobre por qué el ácido retinoico funciona en la consolidación posterior a la quimioterapia pero tiene poco impacto en los tumores neuroblastoma primarios», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Paul Geeleher, del Departamento de Biología Computacional del St. Jude. «La actividad del ácido retinoico depende en gran medida del microambiente celular».
El microambiente celular es el caldo de sustancias químicas, proteínas y otras señales que rodean a una célula y que es exclusivo de esa parte del cuerpo. Por ejemplo, el microambiente de la médula ósea contiene señales para el crecimiento de células sanguíneas y la reestructuración del hueso. Las células de neuroblastoma con metástasis suelen migrar a la médula ósea, donde la vía de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) es muy activa. Los investigadores demostraron que la señalización de BMP hace que las células de neuroblastoma sean mucho más vulnerables al ácido retinoico.
«De manera inesperada, descubrimos que las células que expresan genes de la vía de señalización de BMP eran muy sensibles al ácido retinoico», afirmó el coautor principal y coautor correspondiente, el Dr. Min Pan, del Departamento de Biología Computacional del St. Jude. «Sin embargo, dado que el microambiente de la médula ósea hace que las células de neuroblastoma allí tengan una mayor actividad de BMP, esto explica claramente por qué el ácido retinoico es muy eficaz para tratar esas células durante la terapia de consolidación, pero no los tumores primarios durante el tratamiento inicial».
Secuestro del desarrollo para impulsar la muerte de células de neuroblastoma metastásico
Mediante la tecnología de edición genética, los científicos descubrieron la relación entre la señalización de BMP y el ácido retinoico. Reunieron un grupo de líneas celulares de neuroblastoma susceptibles al ácido retinoico y luego cortaron genes para encontrar cuáles eran los responsables de la actividad del fármaco. Los genes de la vía de BMP tuvieron el mayor efecto y proporcionaron una explicación plausible de los resultados variables del ácido retinoico en los pacientes.
«Descubrimos que, en el neuroblastoma, la señalización de BMP funciona con la señalización del ácido retinoico de la misma manera que durante el desarrollo», dijo el coautor principal Yinwen Zhang, Ph.D., del Departamento de Biología Computacional de St. Jude. Zhang caracterizó cómo los factores de transcripción , las proteínas que se unen al ADN para regular la expresión genética, llevaron a diferentes resultados en células de neuroblastoma altamente sensibles o insensibles al ácido retinoico.
«Si ya hay muchos factores de transcripción de la vía de señalización BMP en el ADN, entonces la señalización del ácido retinoico se combina con ellos para promover la expresión de genes relacionados con la muerte celular . Esto ocurre tanto en el desarrollo embrionario normal como en las células de neuroblastoma en ciertos microambientes», dijo Zhang.
«Somos los primeros en descubrir un ejemplo de ‘secuestro’ de un proceso de desarrollo embrionario normal preservado en el cáncer que podemos aprovechar con fines terapéuticos», afirmó Geeleher. «Ahora podemos buscar procesos similares en otras enfermedades para diseñar estrategias de tratamiento menos tóxicas y más efectivas».
Más información: Min Pan et al, Bone morphogenetic protein (BMP) signaling determines neuroblastoma cell fate andsensitive to retinoic acid, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-57185-y
