Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descrito la neurodegeneración que se produce en el sistema nervioso del intestino en la enfermedad de Batten, una enfermedad genética rara y mortal. En su último estudio, un equipo dirigido por Jonathan Cooper, Ph.D., profesor de pediatría en WashU Medicine, ha demostrado que la terapia génica en el intestino en ratones que simulan la enfermedad de Batten redujo los síntomas y prolongó la esperanza de vida.
por Kristina Sauerwein, Universidad de Washington en St. Louis
El estudio se publica en la revista Science Translational Medicine .
Como investigador principal de enfermedades raras que afectan el cerebro de los niños, el Dr. Jonathan D. Cooper no pensaba mucho en el sistema gastrointestinal (GI). Es decir, hasta que los padres de niños con una enfermedad que Cooper estudia lo instaron a investigar por qué los problemas digestivos debilitantes afectaban a sus hijos, quienes sufren una enfermedad cerebral neurodegenerativa incurable y fatal llamada enfermedad de Batten.
Los médicos habían informado a los padres de que sus hijos podrían sufrir ceguera, convulsiones, demencia, incapacidad para caminar y morir en la infancia. Pero los padres le dijeron a Cooper que no se sentían preparados para el estreñimiento severo y los problemas intestinales que también sufrían sus hijos.
«Todos nos sentimos mal cuando no podemos hacer caca», dijo Cooper, profesor de pediatría, genética y neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. «Puede ser doloroso y afectar gravemente la calidad de vida del niño y su familia».
La perspectiva de los padres llevó a Cooper a una búsqueda científica que comenzó hace cuatro años y continúa hoy: estudiar los 500 millones de células nerviosas de la pared intestinal que forman parte del sistema nervioso entérico y cómo la enfermedad de Batten afecta su función. Su nuevo trabajo muestra que las neuronas entéricas en dos modelos de ratón de la enfermedad de Batten se degeneran en el intestino, de manera paralela a la neurodegeneración que se sabe desde hace tiempo que ocurre en el cerebro y la médula espinal.
Las investigaciones anteriores de Cooper también demostraron que suministrar la enzima faltante al cerebro de modelos de enfermedad de Batten en ratones u ovejas mediante terapia de reemplazo enzimático ralentizó la degeneración celular. Ahora, su último estudio ha descubierto que la terapia génica en ratones produjo el mismo efecto protector en el intestino. Este tratamiento genético redujo los síntomas intestinales y prolongó la vida de los ratones al prevenir la degeneración de las neuronas entéricas.
Los hallazgos podrían algún día conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad de Batten así como para otros trastornos neurodegenerativos con síntomas gastrointestinales.
«Creemos que nuestros estudios en ratones han demostrado una forma novedosa y muy prometedora de tratar con éxito las enfermedades gastrointestinales mediante terapia génica», afirmó Cooper, coautor principal del estudio. «Es importante destacar que también establecimos que los problemas gastrointestinales no eran secundarios a los cambios neurológicos en el cerebro o la médula espinal causados por la enfermedad, sino que ocurrían en el propio intestino».
Investigación impulsada por los pacientes
La enfermedad de Batten se refiere a un grupo de trastornos hereditarios del sistema nervioso en los que el niño carece de una enzima crucial que descompone y recicla los desechos celulares. También conocida como lipofuscinosis neuronal ceroidea, la enfermedad recibe su nombre del material acumulado dentro de las células. La falta de estas enzimas provoca un daño cerebral progresivo que conduce a la muerte. Cooper y sus colegas están investigando exactamente cómo sucede esto.
Se desconoce el número exacto de niños que padecen la enfermedad de Batten; sin embargo, algunos investigadores han estimado que afecta a alrededor de tres de cada 100.000 niños en los EE. UU.
Dos de los hijos de Tracy VanHoutan padecían esta enfermedad. El padre conoció a Cooper en 2009 en una conferencia sobre enfermedades raras celebrada en Hamburgo (Alemania), después de que a su hijo, Noah, le diagnosticaran una forma de la enfermedad de Batten. VanHoutan había viajado más de 6.400 kilómetros desde su casa en Chicago para encontrar científicos que pudieran ayudar a su hijo de cinco años, que sufría esta enfermedad extremadamente rara y poco estudiada.
Los dos congeniaron de inmediato y comenzaron a hablar con regularidad. Juntos lamentaron la muerte de Noah en 2016, justo antes de cumplir 12 años, y nuevamente, menos de dos años después, en diciembre de 2018, cuando la hija de VanHoutan, Laine, murió de la enfermedad a los 12 años.
VanHoutan, que se ha convertido en un defensor consumado de la investigación de enfermedades raras, invitó a Cooper a hablar en reuniones de defensa de los pacientes, algunas de las cuales se organizaron a través de Noah’s Hope-Hope4Bridget Foundation, la organización sin fines de lucro que fundó después del diagnóstico de su hijo. Durante una de esas reuniones, Cooper preguntó a los padres sobre los problemas cotidianos que experimentaban sus hijos.
«Sufre de estreñimiento severo», le dijeron. «Quizás deba investigarlo», le sugirieron.
«Y el Dr. Cooper escuchó», dijo VanHoutan. «El Dr. Cooper es un científico especial porque busca a los pacientes y a sus familias. No importa la edad del paciente, se pone a su nivel y les hace preguntas y responde de una manera que se pueda relacionar con ellos. Habla con los padres, pero también con los hermanos y los abuelos. Quiere conocer todos los puntos de vista».
Motivado por lo que aprendió de las familias, Cooper centró su atención en el sistema nervioso del intestino. Colabora con Cooper Robert O. Heuckeroth, MD, Ph.D., gastroenterólogo pediátrico del Children’s Hospital of Philadelphia y profesor de pediatría y de biología celular y del desarrollo en la Universidad de Pensilvania. Heuckeroth completó su formación médica y de posgrado en WashU Medicine, donde se interesó por primera vez en el sistema nervioso del intestino.
Juntos, los científicos descubrieron que mientras la enfermedad de Batten destruye las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, también mata las neuronas que forman parte del sistema nervioso entérico del tracto gastrointestinal.
Su investigación sobre la enfermedad de Batten en modelos de ratón y en tejido de colon de niños que murieron de esta enfermedad mostró que la degeneración de las células nerviosas en el intestino ocurre en paralelo con los eventos en el cerebro, siguiendo un patrón y una cronología similares. Aproximadamente la mitad de las células nerviosas normalmente presentes mueren en los ratones Batten a medida que avanza la enfermedad, lo que causa problemas con la motilidad intestinal.
La base para el tratamiento de estas enfermedades es introducir una copia funcional del gen defectuoso. Esta copia se obtiene mediante un virus de terapia génica que ordena a las células que produzcan esta enzima faltante y la secreten para tratar las células cercanas. La administración de terapia génica a ratones recién nacidos con enfermedad de Batten impidió la pérdida de muchas células nerviosas en el intestino y evitó problemas relacionados con la función intestinal. Los ratones tratados con terapia génica también vivieron significativamente más tiempo que los ratones con enfermedad de Batten no tratados.
Los investigadores han comenzado a aplicar sus hallazgos a otras formas de la enfermedad de Batten y otras enfermedades neurodegenerativas similares en niños, como las mucopolisacaridosis, otro grupo de enfermedades hereditarias raras causadas por deficiencias enzimáticas que impiden la capacidad de una célula para descomponer material. Los síntomas incluyen malestar gastrointestinal, deterioro cognitivo y del desarrollo, problemas óseos y articulares, deterioro de la visión y deformidades físicas, entre otros.
«Nuestro razonamiento es que si las células nerviosas del cerebro mueren porque les falta una enzima clave, entonces hay una alta probabilidad de que las células nerviosas de otros sistemas orgánicos también puedan morir», explicó Cooper. «Y dado que una persona tiene 500 millones de células nerviosas en sus intestinos, aproximadamente tantas como en la médula espinal, era importante determinar si esto ocurre, abriendo una perspectiva completamente nueva sobre estas enfermedades».
Heuckeroth, un destacado experto en el sistema nervioso entérico a quien Cooper llama cariñosamente su «copiloto» en la investigación, añadió que el daño al sistema nervioso entérico puede perjudicar profundamente la función intestinal, causando síntomas debilitantes como vómitos, distensión, estreñimiento, dolor abdominal, desnutrición y una predisposición a la inflamación intestinal, sepsis y muerte.
«El sistema nervioso entérico controla la mayoría de los aspectos de la función intestinal», afirmó Heuckeroth. «Creemos que este trabajo demuestra por primera vez que una enfermedad grave del sistema nervioso entérico puede tratarse mediante terapia génica, al menos en ratones».
Cooper y Heuckeroth señalaron que los estudios futuros se centrarán en proporcionar terapia genética simultánea tanto al cerebro como al intestino, lo que consideran necesario para obtener resultados óptimos.
Más información: Ewa Ziółkowska et al, La terapia génica mejora la dismotilidad intestinal, la degeneración de las neuronas entéricas y extiende la supervivencia en modelos murinos con trastorno de almacenamiento lisosomal, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj1445
