Investigadores del Centro de Investigación del Dolor de la NYU han identificado un mecanismo que subyace a la inflamación y el dolor en el colon, y demostraron que bloquear un receptor clave para que no ingrese a las células del colon puede inhibir la inflamación y el dolor, descubriendo un objetivo potencial para tratar el dolor en la enfermedad inflamatoria intestinal.
por la Universidad de Nueva York
Su estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ), se realizó en ratones con colitis, una enfermedad inflamatoria intestinal caracterizada por una inflamación crónica ya veces dolorosa del intestino grueso.
El tracto digestivo alberga una gran cantidad de proteasas o enzimas que descomponen las proteínas. Estas proteasas provienen de una variedad de fuentes, incluido el microbioma, las células inflamatorias o las enzimas digestivas en los intestinos.
Si bien las proteasas son importantes para la digestión y ayudan a degradar las proteínas en el intestino, muchas también envían señales a las células mediante la activación de receptores específicos. Cuando las proteasas activan uno de esos receptores, el receptor 2 activado por proteasa o PAR 2 , en las células nerviosas , se produce dolor . PAR 2 es parte de una gran familia de receptores denominados receptores acoplados a proteína G , que regulan muchos procesos en el cuerpo y son el objetivo de un tercio de los fármacos usados clínicamente.
Los estudios muestran que las proteasas y el PAR 2 están involucrados en las enfermedades y el dolor gastrointestinal, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable y el cáncer. Pero hasta ahora, los científicos no han entendido completamente el mecanismo de señalización del receptor y cómo induce el dolor.
Para identificar la ubicación de PAR 2 en el intestino, los investigadores crearon un modelo de ratón en el que el gen de PAR 2 se fusiona con una proteína fluorescente verde. Cuando una célula expresa PAR 2 , se ilumina en verde, lo que permite a los investigadores ubicar con precisión dónde se encuentra el receptor. Descubrieron que PAR 2 se expresaba en gran medida en las células que recubren los intestinos delgado y grueso, así como en las fibras nerviosas del colon.
Luego, los investigadores descubrieron una diferencia clave en la ubicación y el comportamiento de PAR 2 en ratones sanos frente a ratones con colitis. En ratones sanos, se encontró PAR 2 en la superficie de las células del colon , pero en ratones con colitis, se desplazó de la superficie de las células a compartimentos dentro de las células llamados endosomas. Cuando el receptor se trasladó a los endosomas, generó señales que causan inflamación y dolor al interrumpir la función protectora normal de las células que recubren el colon.
«Identificamos no solo dónde se encuentra este receptor en el tracto digestivo, sino también cómo señala la inflamación y el dolor en el colon», dijo Nigel Bunnett, Ph.D., profesor y presidente del Departamento de Patobiología Molecular de la Facultad de Odontología de la NYU. y el autor principal del estudio. «Esta comprensión más completa de PAR 2 y su mecanismo de señalización podría, en última instancia, ayudarnos a tratar mejor las enfermedades inflamatorias y dolorosas del colon».
Estudios adicionales con tejido de colon humano confirmaron que la activación de PAR 2 induce inflamación en el colon.
Si el PAR 2 que se mueve desde la superficie de las células hacia los endosomas provoca inflamación y dolor, ¿bloquear el receptor para que no ingrese a las células podría limitar la inflamación y el dolor? Para probar esta idea, los investigadores impidieron el movimiento de PAR 2 hacia las células al reducir la expresión de una proteína llamada dinamina-2. De hecho, mantener el receptor fuera de las células inhibió la señalización y redujo significativamente el dolor y la inflamación.
Los hallazgos sugieren que PAR 2 , y específicamente, PAR 2 en los endosomas, puede ser un objetivo útil en el tratamiento del dolor en la enfermedad inflamatoria intestinal .
«Esto podría lograrse bloqueando la entrada de PAR 2 en las células, como hicimos en este estudio al inhibir la dinamina-2″, dijo Bunnett. «También podría significar obtener medicamentos que activen PAR 2 no solo en la superficie de las células, sino también en el interior de las células utilizando nanopartículas para llegar al receptor en los endosomas».
