Dirigirse a un gen de supervivencia del cáncer específico en el cáncer colorrectal podría conducir a nuevas opciones de tratamiento para la enfermedad avanzada, sugiere una nueva investigación.
por Wellcome Trust Sanger Institute
Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, en colaboración con el Instituto del Cáncer Candiolo en Italia y el Instituto del Cáncer de los Países Bajos, utilizaron modelos organoides derivados de pacientes de última generación para recopilar información sobre esta dependencia genética, conocida como Werner Helicase (WRN), en cánceres que se habían vuelto resistentes al tratamiento estándar .
El nuevo estudio, publicado el 9 de abril en Cancer Discovery , muestra que el desarrollo de nuevos fármacos para atacar la WRN podría conducir a nuevas opciones de tratamiento para aquellos cuyo cáncer ya no responde a otros tratamientos. El estudio también proporciona una nueva perspectiva sobre qué tumores muestran dependencia de WRN. Estos resultados podrían permitir a los médicos identificar mejor a aquellos que podrían beneficiarse de posibles fármacos dirigidos.
Los resultados son una consecuencia del Mapa de dependencia del cáncer con sede en el Instituto Sanger, que es una iniciativa importante para proporcionar un reglamento detallado de tratamientos de precisión contra el cáncer para ayudar a más pacientes a recibir terapias efectivas.
El cáncer colorrectal, también conocido como cáncer de intestino, es el cuarto cáncer más común en el Reino Unido, con alrededor de 42,300 personas diagnosticadas con la enfermedad en el Reino Unido cada año.
La reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR) es un proceso en las células que reconoce y repara los errores que ocurren naturalmente durante la replicación del ADN. Cuando este proceso se ve afectado, conduce a la inestabilidad de los microsatélites (donde el ADN es inestable debido a bases insertadas o eliminadas que conducen a una replicación incorrecta del ADN), que se observa comúnmente en algunos tipos de cánceres. En los cánceres colorrectales, del 10 al 15 por ciento de los casos presentan inestabilidad de microsatélites.
Se utilizan terapias dirigidas, quimioterapia e inmunoterapia para tratar estos tipos de cánceres colorrectales con inestabilidad de MMR / microsatélites. Sin embargo, los cánceres colorrectales pueden volverse resistentes a estos tratamientos, dejando a un subconjunto de ciertos pacientes sin terapias efectivas.
Investigaciones anteriores dirigidas por científicos de Sanger identificaron WRN como un posible objetivo de tratamiento en células cancerosas con inestabilidad de microsatélites. Este nuevo estudio utilizó la colección más grande de cáncer colorrectal células con reparación de ADN errónea deficiente (60 modelos únicos en total) para confirmar que la inhibición de la WRN mediante la tecnología CRISPR reduce el crecimiento de las células cancerosas. En particular, el estudio mostró por primera vez que las células cancerosas que son resistentes a los tratamientos existentes, incluida la quimioterapia, las terapias dirigidas o las inmunoterapias, retienen un requisito de WRN para sobrevivir. Por lo tanto, es un objetivo importante para el desarrollo futuro de fármacos, particularmente en el contexto de pacientes con algunas de las formas de enfermedad más mortales. Se requiere más investigación para desarrollar medicamentos dirigidos a WRN y también para ver si estas terapias podrían ser beneficiosas en lugar de o junto con el tratamiento actual.
Los investigadores también descubrieron que las alteraciones en genes específicos involucrados en la reparación de desajustes estaban involucradas en la dependencia de WRN. Comprender más sobre los genes involucrados en esta vía podría conducir a la identificación de biomarcadores que podrían determinar qué cánceres serían más sensibles al bloqueo de WRN.
«A través de la colaboración internacional y al tener acceso a la colección más grande de modelos de cáncer colorrectal deficientes en la reparación de desajustes, nos hemos basado en investigaciones anteriores y hemos demostrado que la dependencia de WRN juega un papel clave en los cánceres resistentes a los tratamientos existentes. El desarrollo de estos modelos únicos derivados de pacientes permite nosotros también para comprender más sobre las alteraciones genéticas involucradas en la dependencia de WRN, que es clave para develar completamente la base de esta vulnerabilidad genética y para crear medicamentos efectivos en el futuro «, dice la Dra. Gabriele Picco, primera autora del estudio y becaria postdoctoral en el Instituto Wellcome Sanger.
«Nuestros resultados no hubieran sido posibles sin el desarrollo de estos modelos organoides de pacientes únicos que nos permitieron investigar esta debilidad genética en cánceres que habían adquirido resistencia a terapias diana, quimioterapia e inmunoterapia. Los cánceres que son resistentes a los tratamientos pueden ser difíciles de tratar. , y contar con modelos que proporcionen una manera de investigar nuevas terapias para estos es crucial si queremos encontrar formas de continuar ayudando a las personas con enfermedad avanzada «, dice el profesor Alberto Bardelli, coautor y director de laboratorio de oncología molecular en Candiolo Cancer. Instituto FPO IRCCS y Profesor del Departamento de Oncología de la Universidad de Turín.
«Otro resultado interesante de este estudio es que encontramos que la inactivación de genes específicos de la vía MMR impacta en la dependencia de WRN. Esto proporciona información sobre el mecanismo de dependencia de WRN y puede conducir a distinguir nuevos biomarcadores para cánceres que dependen del gen WRN, ayudando a identificar aquellos que tendrían más probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de WRN, si se desarrollan «, dice el profesor Emile Voest, coautor y oncólogo médico y líder del grupo en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos y el Instituto Oncode.
«Comprender las debilidades de los cánceres para ayudar a fabricar medicamentos de precisión es el objetivo del Mapa de dependencia del cáncer. Este estudio ha reforzado a la WRN como un objetivo para el desarrollo de fármacos en el cáncer colorrectal, con la posibilidad de que también sea importante en otros cánceres que muestran inestabilidad de microsatélites. . Si estos medicamentos se pueden desarrollar y se demuestra que tienen éxito, ofrecerían una nueva terapia a las personas cuyo cáncer se ha vuelto resistente a los tratamientos existentes «, dice el Dr. Mathew Garnett, coautor principal y líder del grupo en el Instituto Wellcome Sanger.
