El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los tumores más difíciles de tratar, en parte porque suele descubrirse en etapas avanzadas, cuando la enfermedad ya se ha propagado o ha hecho metástasis. Aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer de páncreas sufren metástasis en el hígado, lo que empeora el pronóstico de una enfermedad que ya es potencialmente mortal.
Por Wayne Lewis, Universidad de California, Los Ángeles
Sin embargo, una nueva tecnología desarrollada por investigadores del Instituto de Nanosistemas de California en la UCLA, o CNSI, pretende revertir la situación de los tumores que migran del páncreas al hígado.
En condiciones normales, el hígado es vulnerable al cáncer. Este órgano procesa muchas sustancias extrañas procedentes del intestino y debe impedir que el sistema inmunitario reaccione de forma exagerada a los compuestos inofensivos presentes en los alimentos. Por desgracia, esta supresión intrínseca también debilita la lucha contra los tumores, lo que les permite crecer sin control.
El equipo del CNSI ha desarrollado una tecnología patentada destinada a reprogramar la defensa inmunitaria del hígado para atacar el cáncer de páncreas. Crearon una nanopartícula dirigida al hígado, de un tamaño de mil millonésimas de metro, que libera dos componentes clave: una vacuna de ARNm dirigida a un marcador o antígeno activador del sistema inmunitario, que se encuentra comúnmente en el cáncer de páncreas, y una pequeña molécula que potencia la respuesta inmunitaria.
En un estudio publicado en ACS Nano , los experimentos en modelos de laboratorio demostraron que la nanopartícula inhibía y prevenía el crecimiento del cáncer de páncreas en el hígado. Es importante destacar que también generó células de memoria inmunitaria asociadas con la protección a largo plazo.
«El entorno inmunosupresor del hígado actúa como un nicho para que crezcan las células cancerosas metastásicas, pero las nanopartículas podrían revertir este efecto, rompiendo esta tolerancia y haciendo que el cuerpo ataque al cáncer», dijo el autor correspondiente André Nel, profesor distinguido de medicina de la UCLA en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA y director de investigación en el CNSI. «Esta tecnología podría cambiar potencialmente el curso del cáncer de páncreas metastásico, así como prevenir la propagación al hígado en pacientes recién diagnosticados sin metástasis».
Posibles aplicaciones futuras de las nanopartículas en el tratamiento del cáncer
Con más investigaciones, Nel prevé que esta nanopartícula sirva como plataforma para el tratamiento personalizado del cáncer, aumentando los esfuerzos que se están realizando en otros lugares para utilizar la tecnología del ARNm para aumentar la inmunidad contra los antígenos tumorales. Los oncólogos podrían analizar rápidamente el cáncer de páncreas de un paciente para detectar mutaciones específicas del antígeno tumoral KRAS, un gen al que se dirige este estudio que regula el crecimiento y puede impulsar el cáncer. Las pruebas genéticas exhaustivas también podrían identificar otros antígenos tumorales que activan el sistema inmunitario y que son exclusivos de cada paciente. Estos conocimientos podrían orientar la personalización del contenido de la nanopartícula para cada paciente, adaptando el tratamiento para que tenga las mayores posibilidades de éxito.
Este enfoque también podría aplicarse más allá del cáncer de páncreas, en particular al cáncer de mama y de pulmón y otros tumores que tienen mutaciones genéticas bien caracterizadas, incluido KRAS.
Las nanopartículas están hechas de lípidos, similares a la capa cerosa que rodea las células, lo que favorece su absorción por las células presentadoras de antígenos en el hígado. Esta población de células inmunes es directamente responsable de la función habitual del hígado de suprimir las respuestas inflamatorias para fomentar la tolerancia inmunológica, incluida la de ignorar las células cancerosas metastásicas .
En trabajos anteriores, el equipo de Nel había aprovechado los mecanismos naturales de tolerancia del hígado utilizando nanopartículas portadoras de ARNm para llegar a las células presentadoras de antígenos del hígado y suprimir con éxito reacciones alérgicas graves , como la alergia al maní. En este nuevo estudio, demostraron que podían reprogramar ese efecto para activar el sistema inmunológico.
El ARNm que combate el cáncer en la nanopartícula funciona de manera similar a las vacunas de ARNm contra la COVID-19. En lugar de codificar la proteína de pico del coronavirus, contiene instrucciones para un pequeño fragmento del antígeno tumoral KRAS mutado que aparece con frecuencia en el cáncer de páncreas y, lo que es más importante, puede activar una respuesta inmunitaria específica contra el cáncer.
Además, los investigadores cargaron la nanopartícula con un pequeño bloque genético, llamado dinucleótido, que desencadena una vía de señalización bioquímica conocida como STING en las células presentadoras de antígenos. Esa actividad STING convoca a las células T asesinas en el sistema inmunológico para atacar el cáncer. En el estudio, los investigadores observaron la aparición de células T asesinas que reconocen y matan las metástasis de células de cáncer de páncreas que expresan KRAS en un modelo animal.
«La combinación de una vacuna contra el cáncer con un agente inmunoestimulante en una única nanopartícula ofrece una nueva estrategia prometedora», afirmó Nel. «Creemos que esta estrategia combinada supondrá un gran avance en la lucha contra el cáncer de páncreas metastásico».
La importancia potencial del tiempo en la administración de nanopartículas
Los experimentos realizados en ratones con cáncer de páncreas que se había extendido al hígado demostraron que los ratones tratados con la nanopartícula tenían tumores más pequeños y menos dispersos y vivían más que los grupos de control. Cuando las nanopartículas se administraron antes de que se desarrollara el cáncer, los ratones tratados sobrevivieron más tiempo que los no tratados.
Los investigadores también demostraron efectos de memoria inmunológica. Cuando se transfirió sangre de ratones tratados a ratones no tratados antes de que se desarrollara el cáncer, los receptores sobrevivieron significativamente más tiempo que los que no recibieron la transfusión. Esto sugiere que la terapia podría ofrecer protección duradera contra la recurrencia del cáncer de páncreas, lo que indica que podría ser útil como vacuna.
La toxicidad puede ser un problema importante en los tratamientos contra el cáncer, y la potente vía STING es conocida por su potencial para estimular una inflamación sistémica dañina. Sin embargo, no se observó toxicidad en el estudio, que los investigadores atribuyen a que el dinucleótido activador de STING solo actúa localmente en el hígado.
Se están realizando más investigaciones para aplicar esta tecnología a otros tipos de cáncer que se propagan con frecuencia al hígado. El equipo también está explorando una estrategia para dirigir nanopartículas similares al bazo, un órgano inmunológico clave que ayuda a la defensa inmunitaria en el sitio original del cáncer de páncreas.
Esto permitiría combinar el nuevo método de nanopartículas lipídicas con quimioterapia inmunoestimulante administrada por una nanopartícula en miniatura con forma de burbuja de vidrio, llamada silicasoma , desarrollada por el mismo grupo. El potencial de un doble golpe contra el cáncer de páncreas podría allanar el camino para nuevos tratamientos que no solo combatan la enfermedad, sino que también proporcionen inmunidad a largo plazo contra su reaparición.
El primer autor del estudio es Xiao Xu, ex investigador postdoctoral de la UCLA. Otros coautores son los investigadores asociados sénior de la UCLA Xiang Wang y Yu-Pei Liao; y Lijia Luo, investigadora postdoctoral de la UCLA.
Más información: Xiao Xu et al, Reprogramación de la respuesta inmunitaria tolerogénica contra las metástasis del cáncer de páncreas mediante nanopartículas lipídicas que liberan un agonista de STING más un ARNm de KRAS mutante, ACS Nano (2025). DOI: 10.1021/acsnano.4c14102
