Los científicos de Stanford Medicine han diseñado una forma de hacer que nuestras vacunas contra la gripe estacional sean más eficaces y posiblemente nos protejan de nuevas variantes de gripe con potencial pandémico. En un estudio publicado en Science, han demostrado que el método funciona en tejido de amígdalas humanas cultivadas.
por el Centro Médico de la Universidad de Stanford
La temporada de gripe ya está aquí, y la gripe no es ninguna broma. Cada año, el virus de la gripe mata a cientos de miles de personas y envía a millones al hospital. La vacuna contra la gripe estacional que muchos de nosotros recibimos tiene como objetivo evitar que eso suceda, al avisar a nuestro sistema inmunológico para que esté más preparado para combatir el virus.
Un componente clave de esa respuesta es el desarrollo de anticuerpos: proteínas especializadas que pueden unirse selectivamente a un virus específico como una pieza de un rompecabezas a su vecino de al lado y, cuando el ajuste es lo suficientemente firme y está en el lugar correcto, evitan que ese virus entre en nuestras células y se replique dentro de ellas.
Cualquier vacuna clásica muestra, de una manera no amenazante, una o más de las características bioquímicas que estimulan el sistema inmunológico, o antígenos, de un patógeno a varias células del sistema inmunológico cuyo trabajo es notar cuidadosamente y memorizar antígenos particulares que pertenecen al patógeno de interés (aquel al que se dirige la vacuna).
Cuando aparezca la cosa real, ese recuerdo entrará en acción y despertará a esas células inmunes que de otro modo estarían latentes, para que salten, se activen y apaguen las luces de la plaga, preferiblemente antes de que pueda invadir cualquier célula.
El virus de la gripe está repleto de ganchos moleculares que utiliza para adherirse a las células vulnerables de las vías respiratorias y los pulmones. Esta molécula con forma de gancho, llamada hemaglutinina, es el principal antígeno de la vacuna contra la gripe .
La vacuna estándar contra la gripe contiene una mezcla de cuatro versiones de hemaglutinina, una para cada uno de los cuatro subtipos de gripe que circulan comúnmente. El objetivo es protegernos de cualquiera de esos subtipos que finalmente se introduzca por nuestras fosas nasales y se instale en nuestras vías respiratorias.
Sin embargo, la eficacia de la vacuna no es tan alta como podría ser. En los últimos años su efectividad ha oscilado entre el 20% y el 80%, dijo Mark Davis, Ph.D., profesor de microbiología e inmunología y profesor de inmunología de la Burt and Marion Avery Family.
Esto se debe en gran medida a que muchas personas vacunadas no desarrollan suficientes anticuerpos contra uno o más de los subtipos representados en la vacuna, dijo Davis, autor principal del estudio. El autor principal es Vamsee Mallajosyula, Ph.D., investigador asociado de ciencias básicas en el laboratorio de Davis.
Curiosamente, la mayoría de nosotros desarrollamos una respuesta de anticuerpos sólida a sólo uno de ellos, dijo Davis. Pero él y sus colegas han descubierto por qué sucede eso y han encontrado una manera de obligar a nuestros sistemas inmunológicos a generar una respuesta de anticuerpos fuerte a los cuatro subtipos. Eso podría marcar una gran diferencia en la capacidad de la vacuna para evitar que suframos incluso consecuencias leves de las infecciones de gripe, y mucho menos consecuencias más graves.
Cómo funciona
Se cree ampliamente que las respuestas inmunes de los individuos se deben en parte a lo que los inmunólogos llaman, con ironía, «el pecado antigénico original», dijo Davis.
«La idea es que nuestra primera exposición a una infección de gripe nos predispone a generar una respuesta al subtipo al que pertenezca el virus infectante. Las exposiciones posteriores a la gripe, independientemente del subtipo viral que nos esté atacando en ese momento, desencadenarán una respuesta preferencial o incluso exclusiva a ese primer subtipo».
Se ha pensado que estamos marcados de por vida, inmunológicamente hablando, por ese encuentro inicial, independientemente del subtipo que nos esté molestando ahora.
Pero eso no es cierto. Un análisis realizado por Mallajosyula demostró que son principalmente nuestros genes, no nuestra primera exposición, los que impulsan a nuestro sistema inmunológico a generar una respuesta de anticuerpos contra uno u otro de los cuatro subtipos de la vacuna contra la gripe.
Mallajosyula encontró esta respuesta inmune desigual a los diferentes subtipos de influenza (lo que los inmunólogos llaman «sesgo de subtipo») en la mayoría de las personas, incluido el 77% de los gemelos idénticos y el 73% de los recién nacidos que no habían tenido exposición previa al virus de la gripe o a la vacuna contra él.
El grupo de Davis ha descubierto una forma de engañar a nuestro sistema inmunológico para que preste atención a los cuatro subtipos representados en la vacuna. Así es como funciona.
Las células B (las células inmunitarias que funcionan como fábricas de anticuerpos de nuestro cuerpo) son extremadamente exigentes en cuanto a qué anticuerpos exactamente producen. Cada célula B individual producirá solo una especie de anticuerpo que se ajuste a una o muy pocas formas antigénicas.
La célula B es igualmente selectiva en cuanto al antígeno al que prestará atención: es decir, precisamente al antígeno al que se unirán los anticuerpos de la célula B. Cuando aparece este antígeno, la célula B lo reconoce y lo devora.
Ése es el primer paso.
A continuación, la célula B corta el antígeno en pequeñas tiras llamadas péptidos, que muestra en su superficie para que las inspeccionen las células inmunes errantes llamadas células T auxiliares, cuyos servicios estimuladores posteriores son fundamentales para convertir las células B que muestran antígenos en células B generadoras de anticuerpos.
Las células T colaboradoras son tan quisquillosas como las células B. Una célula T colaboradora esparcirá su polvo estelar solo sobre las células B que muestran péptidos derivados de antígenos a los que una célula T en particular está diseñada para responder, e incluso entonces, solo cuando ese péptido esté atrapado en una de las cajas de joyas moleculares compatibles que las células B producen en una miríada de variedades.
Pero cada péptido requiere una caja de joyería diferente y, dependiendo de la suerte que tengan en el sorteo genético, los repertorios de esas cajas de joyería especializadas varían de una persona a otra, lo que deja a muchos de nosotros con una gran cantidad de cajas de joyería que coinciden con los péptidos de un subtipo de gripe, la hemaglutinina, pero muchas menos que coincidan con los péptidos de otro subtipo de gripe.
En la formulación estándar de la vacuna contra la gripe, los cuatro antígenos correspondientes a los cuatro subtipos comunes se administran como partículas separadas en una mezcla.
Para superar el sesgo de subtipo, Davis, Mallajosyula y sus colegas unieron los cuatro antígenos y diseñaron una vacuna en la que las cuatro variedades de hemaglutinina están unidas químicamente en una matriz molecular.
De esa manera, cualquier célula B que reconoce y comienza a ingerir uno u otro de los cuatro tipos de hemaglutinina de la vacuna termina devorando toda la matriz y mostrando fragmentos de los cuatro antígenos en su superficie, persuadiendo al sistema inmune a reaccionar a todos ellos a pesar de su predisposición a no hacerlo.
Forzar a las células B a «comer su brócoli» (internalizar los cuatro subtipos de hemaglutinina en lugar de solo el que tiene mejor sabor) multiplica efectivamente el número de células B que muestran péptidos derivados de la hemaglutinina de cada subtipo en sus superficies, aunque todavía en una proporción sesgada por los inventarios desiguales de moléculas en forma de joya de las células B.
Esto, a su vez, hace que las células T auxiliares tengan muchas más probabilidades de encontrar una muestra del antígeno que tanto aman odiar. Se activan, comienzan a multiplicarse febrilmente, se ramifican en busca de cualquier célula B que muestre ese antígeno y estimulan la producción de anticuerpos en ellas.
Estas células B seleccionadas también proliferan, culminando en una producción masiva de anticuerpos que probablemente detengan al virus de la gripe, cualquiera sea su subtipo.
Organoides de amígdalas humanas
Davis, Mallajosyula y sus colegas probaron su vacuna de cuatro antígenos colocándola en cultivos que contenían organoides amigdalinos humanos (tejido linfático vivo que se origina a partir de amígdalas extraídas de pacientes con amigdalitis y luego desagregadas). En una placa de laboratorio, el tejido se reconstituye espontáneamente en pequeñas esferas amigdalinas, cada una de ellas un «mini-yo» que actúa como un ganglio linfático: el entorno ideal para la fabricación de anticuerpos.
En efecto, las células B de estos organoides que reconocieron cualquiera de las cuatro moléculas de hemaglutinina unidas se tragaron toda la matriz y, potencialmente, mostraron fragmentos de los cuatro subtipos, reclutando así muchas más células T auxiliares para iniciar su activación. El resultado fueron respuestas de anticuerpos sólidas a las cuatro cepas de influenza.
Existe una gran preocupación por una cepa viral que podría causar la próxima pandemia devastadora: la gripe aviar , que recientemente se ha detectado en aguas residuales y leche en California, Texas y otras partes de los Estados Unidos. Si bien este tipo de gripe aún no se puede transmitir fácilmente entre seres humanos, podría mutar para adquirir esta capacidad y, por lo tanto, se considera un riesgo importante en ciernes.
Los científicos demostraron además que podían aumentar sustancialmente la respuesta de anticuerpos a la gripe aviar vacunando organoides de amígdalas con una construcción de cinco antígenos que conecta los cuatro antígenos estacionales junto con la hemaglutinina de la gripe aviar, en lugar de obtener una respuesta tibia cuando se vacunaba solo con la hemaglutinina de la gripe aviar o se combinaba con los cuatro antígenos estacionales en diferentes construcciones.
«Superar el sesgo de subtipo de esta manera puede llevar a una vacuna contra la gripe mucho más eficaz, que se extienda incluso a las cepas responsables de la gripe aviar», dijo Davis. «La gripe aviar podría muy probablemente generar nuestra próxima pandemia viral».
Davis y Mallajosyula son coinventores de una patente que la Oficina de Licencias de Tecnología de Stanford ha presentado para la propiedad intelectual relacionada con su metodología de antígeno acoplado.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati contribuyeron al trabajo.
Más información: Vamsee Mallajosyula et al., Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adi2396 . www.science.org/doi/10.1126/science.adi2396
