Por primera vez, los científicos han utilizado la tecnología CRISPR para insertar genes que permiten que las células inmunitarias centren su ataque en las células cancerosas, dejando potencialmente intactas las células normales y aumentando la eficacia de la inmunoterapia.
por la Universidad de California, Los Ángeles
El nuevo enfoque se presenta hoy en la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer (SITC) 2022 y se publica en la revista Nature. Está codirigido por Antoni Ribas, MD, Ph.D., del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA y profesor de medicina en la UCLA.
La técnica CRISPR se ha utilizado previamente en humanos para eliminar genes específicos para permitir que el sistema inmunitario se active más contra el cáncer . En esta nueva investigación, los investigadores de PACT Pharma informan sobre la posibilidad de utilizar CRISPR no solo para eliminar genes específicos, sino también para insertar otros nuevos en las células inmunitarias, redirigiendo de manera eficiente las células inmunitarias para que reconozcan mutaciones en las propias células cancerosas del paciente . Cuando se infunden de nuevo a los pacientes, estas células inmunitarias diseñadas con CRISPR se dirigen preferentemente al cáncer y se convierten en las células inmunitarias más representadas allí.
El sistema inmunitario humano tiene receptores específicos en las células inmunitarias que pueden reconocer específicamente las células cancerosas y diferenciarlas de las células normales . Estos son diferentes para cada paciente, por lo que encontrar una forma eficiente de aislarlos e insertarlos nuevamente en las células inmunitarias para generar una terapia celular personalizada para tratar el cáncer es clave para que el enfoque sea factible a gran escala.
La nueva investigación informa sobre una forma eficiente de aislar estos receptores inmunitarios de la propia sangre del paciente utilizando nuevas tecnologías desarrolladas inicialmente a través de una colaboración del Dr. Ribas con James Heath, Ph.D., presidente del Instituto de Biología de Sistemas en Seattle, y el El premio Nobel David Baltimore, Ph.D., profesor emérito de Caltech y miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA, y desarrollado aún más en la clínica por PACT Pharma. Después del aislamiento, los receptores inmunitarios se utilizan para redirigir las células inmunitarias para que reconozcan el cáncer mediante la edición de genes CRISPR.
«Este es un gran avance en el desarrollo de un tratamiento personalizado para el cáncer, donde el aislamiento de receptores inmunitarios que reconocen específicamente mutaciones en el propio cáncer del paciente se utilizan para tratar el cáncer», dijo el Dr. Ribas, autor correspondiente del artículo. «La generación de un tratamiento celular personalizado para el cáncer no habría sido factible sin la capacidad recientemente desarrollada de usar la técnica CRISPR para reemplazar los receptores inmunitarios en preparaciones celulares de grado clínico en un solo paso».
Los investigadores informan que trataron a 16 pacientes con una variedad de cánceres sólidos, incluidos cánceres de colon, mama y pulmón. A los pacientes se les aislaron células inmunitarias de su sangre en función de su unión para capturar reactivos que mostraban hasta 350 mutaciones del propio cáncer del paciente, para un total de más de 5000 mutaciones dirigidas a través de 34 tipos de subtipos HLA del sistema inmunitario. los genesA continuación, se secuenciaron los receptores inmunitarios que permitieron que las células inmunitarias reconocieran específicamente las mutaciones del cáncer, con un total de 175 receptores inmunitarios específicos del cáncer recién aislados. Luego se insertaron nuevamente en las propias células inmunitarias del paciente mediante una edición CRISPR de un solo paso, que incluyó la desactivación de los receptores de células inmunitarias existentes y la activación de los receptores inmunitarios que podrían redirigir esas células para reconocer específicamente mutaciones en su cáncer.
Se infundieron hasta tres preparaciones de este tipo de células inmunitarias editadas genéticamente a los pacientes después de administrar quimioterapia de acondicionamiento, para un total de 37 receptores inmunitarios que se infundieron a los 16 pacientes que participaron en esta investigación. Los pacientes tuvieron los efectos secundarios esperados de la quimioterapia, y dos pacientes tuvieron efectos secundarios potenciales de las células editadas genéticamente, uno con fiebre y escalofríos y el otro con confusión, ambos se recuperaron rápidamente. Las células inmunitarias editadas genéticamente se recuperaron preferentemente de biopsias posteriores a la infusión del paciente, lo que con frecuencia representa el 20 % superior de las células inmunitarias en el cáncer.
«Este estudio demuestra la viabilidad de aislar y clonar múltiples receptores de células inmunitarias que reconocen mutaciones en células cancerosas, la desactivación simultánea del receptor inmunitario endógeno y la activación del receptor inmunitario redirigido mediante la edición del genoma de precisión no viral de un solo paso. , la fabricación de células T modificadas con CRISPR a nivel clínico, la seguridad de infundir hasta tres productos de células inmunitarias editadas genéticamente y la capacidad de las células inmunitarias editadas genéticamente para acceder a los tumores de los pacientes «, dijo el Dr. Ribas.
El artículo se titula «Reemplazo del receptor de células T de precisión no viral para la terapia celular personalizada».
Más información: Antoni Ribas, Reemplazo del receptor de células T de precisión no viral para terapia celular personalizada,
Nature (2022).
DOI: 10.1038/s41586-022-05531-1 .
www.nature.com/articles/s41586-022-05531-1
