Un péptido sintético parece interrumpir directamente la inflamación destructiva que ocurre en la nefritis, permitiendo que los riñones se recuperen mejor y mantengan sus funciones importantes, informan los investigadores.
por la Facultad de Medicina de Georgia de la Universidad de Augusta
Ya sea que administraron el péptido en todo el cuerpo o lo enviaron directamente a los riñones, redujo el movimiento de las células inmunes hacia los riñones, resolvió la inflamación y el daño y mejoró la función renal , sin aumentar la presión arterial, informan en la revista Kidney International .
Factores como una infección o lesión grave y enfermedades como la hipertensión y la diabetes no controladas pueden causar nefritis aguda o crónica, que afecta tanto a los riñones como al millón de unidades de filtrado que hay en cada uno de ellos. En particular, cuando es crónica, los pacientes suelen acabar con insuficiencia renal y en diálisis, lo que ha llevado a científicos básicos y médicos a buscar mejores intervenciones.
Los investigadores administraron el péptido de la misma manera en que algún día se administrará a los pacientes, unos días después de que se presenten los signos de inflamación renal. Descubrieron que permitía a un modelo animal de nefritis moderada evitar problemas característicos como la inflamación excesiva y la presencia de proteínas en la orina, un signo de disfunción renal, afirma el Dr. Rudolf Lucas, biólogo vascular del Centro de Biología Vascular de la Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta.
Los niveles de urea en la sangre, un producto de desecho del uso de proteínas por parte del cuerpo que debería ser eliminado por los riñones, también disminuyeron, al igual que el aumento de peso, en gran medida debido a la retención de orina, que también puede ocurrir con la enfermedad renal.
En un modelo que imitaba la nefritis grave, que es esencialmente 100 por ciento letal para los riñones en humanos y mortal para el modelo de ratón, con el tratamiento se logró en cambio una supervivencia del 80 por ciento de los ratones. «Creo que es bastante prometedor», dice Lucas, el autor correspondiente del estudio.
En etapas más avanzadas de la enfermedad, las dosis bajas del péptido también redujeron el nivel de células T, impulsoras de la respuesta inmunitaria y de la inflamación, que se desplazaban a la zona. De hecho, los niveles eran básicamente normales.
«El péptido parece mejorar el estado general del riñón con el tiempo», afirma Lucas. De hecho, ahora quiere estudiar si el péptido puede ayudar a la recuperación de la enfermedad renal crónica, que muchos pacientes padecen si sus riñones no están completamente destruidos por la nefritis.
Dicen que el péptido, que ya ha sido probado en Europa en pacientes con lesiones pulmonares agudas , como neumonía o trauma, y que también se está estudiando en pacientes con trasplante de pulmón, es prometedor para una terapia dirigida a la nefritis aguda.
«Hemos demostrado que revierte la inflamación en el riñón durante el curso de la nefritis», afirma el Dr. Michael Madaio, nefrólogo, presidente emérito del Departamento de Medicina del MCG y coautor del estudio. «Hemos demostrado que es eficaz y que tiene un efecto local en el propio riñón».
Las terapias actuales, como los esteroides corticoides, generalmente suprimen la respuesta inmune, dejando a los pacientes en riesgo de infección e incluso de cáncer.
«Hemos estado buscando una forma excelente de tratar esto», dice Madaio, cuyo laboratorio desarrolló el anticuerpo que lleva el péptido directamente a los riñones. «En teoría, esto podría reemplazar el efecto antiinflamatorio de los esteroides», dice Madaio. «Eso sería fantástico».
El péptido TIP que desarrolló Lucas es una versión sintética de la punta del factor de necrosis tumoral, o TNF, que, como su nombre lo indica, es conocido por su acción sobre el cáncer, pero el TNF también es un instigador primario de la inflamación destructiva en la nefritis.
En un modelo de nefritis en ratones, observaron cómo llegaban células inmunitarias en respuesta a un ataque al riñón (en este caso, una toxina), que a su vez generaba una gran cantidad de TNF. El TNF activó entonces dos vías principales promotoras de inflamación en las células endoteliales que recubren el millón de unidades de filtrado renal, llamadas glomérulos, en cada riñón, así como en los podocitos, células que envuelven los diminutos capilares de las unidades de filtrado. Las vías promotoras de inflamación más importantes activadas por el TNF en este caso son la p38 MAP quinasa junto con el NF-kB.
Para empeorar el escenario, el TNF también disminuyó la producción de cosas como el óxido nítrico, un poderoso dilatador de los vasos sanguíneos que podría ayudar a los riñones a recuperarse, así como la prostaglandina E2, que puede suprimir la respuesta inmune y la inflamación.
«Así es como los niveles altos de TNF son malos para nosotros, y la consecuencia de esto es que ahora tendrás un aumento de proteínas en tu orina y tendrás una mayor inflamación renal y eso no es lo que quieres», dice Lucas.
Descubrirían que el péptido TIP contrarresta directamente esos cambios negativos.
«Si administramos el péptido TIP, restablecemos los niveles basales», afirma Lucas sobre la prostaglandina E2, que a su vez induce el óxido nítrico. «De modo que restablecemos dos factores que se sabe que son protectores en la nefritis nefrotóxica», afirma.
Aunque la ruta más obvia sería suprimir directamente el TNF, eso podría no ser una buena idea debido a sus importantes funciones en la lucha contra infecciones y otros invasores, lo que ya es una preocupación para los tratamientos actuales, dicen.
«Creemos que un mejor enfoque podría ser el de los factores que interfieren con la señalización nociva del TNF, que induce la inflamación profunda en los riñones, sin interferir con el papel de defensa del TNF contra las bacterias», dice Lucas.
Había descubierto que en los pulmones el péptido activa directamente ENaC-alfa, una subunidad de los canales corporales naturales que median la absorción de sodio y desempeñan un papel en el movimiento de líquidos, explica Lucas, destacando la propensión natural de los líquidos a seguir al sodio o la sal.
Si bien la activación del péptido ENC-alfa en los pulmones es algo positivo en la neumonía, donde el líquido literalmente interfiere con la respiración, a los investigadores les preocupaba que la activación de ENaC-alfa en los riñones pudiera alterar la retención normal de sodio, que es importante para el papel del riñón en la regulación de la presión arterial.
En cambio, descubrieron que el péptido TIP administrado directamente a los riñones no solo reducía la inflamación sino que en realidad disminuía la presión arterial , incluso frente a una dieta alta en sal y sin interferir con la función del TNF en la lucha contra las infecciones.
La inflamación de las unidades de filtrado de los riñones, llamada glomerulonefritis, es responsable de alrededor del 10 al 20 por ciento del daño renal extenso que experimentan los pacientes, aunque la vía afectada es común a muchas formas de daño renal progresivo.
«Los riñones simplemente no funcionan tan bien como antes», afirma Lucas. «La filtración glomerular se va al traste y el peso corporal aumenta porque se retiene más orina. El TNF es un mediador crucial de esta patología».
El TNF y otra sustancia proinflamatoria llamada interleucina 1 producen productos como especies reactivas de oxígeno que dañan tanto los filtros como las células elásticas que envuelven su exterior.
Lucas recibió recientemente una subvención de 2,5 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud para seguir investigando si la activación de ENaC-alfa con su péptido puede ayudar a eliminar la acumulación de líquido mortal en los pulmones que puede producirse en caso de neumonía. «Se trata de un enfoque muy diferente del trabajo en los pulmones», afirma Lucas sobre el nuevo trabajo en los riñones.
«En los riñones, el péptido interfiere directamente con una de las principales causas del problema, que es el p38», dice Lucas, señalando que se sabe que el p38 juega un papel importante en las células que recubren los vasos sanguíneos y el corazón, y como las que recubren los glomérulos.
Madaio fue el autor correspondiente de un estudio publicado este verano también en Kidney International que demostró que el uso del mismo anticuerpo, esta vez para administrar el inhibidor de la proteína quinasa C-alfa antiinflamatoria directamente al riñón, permitió la recuperación del órgano en un modelo similar de nefritis. También descubrieron que las centrales eléctricas de las células renales, llamadas mitocondrias, se ven particularmente afectadas por la inflamación aguda y crónica y que la proteína que administraron restableció la función mitocondrial.
En cada riñón hay alrededor de un millón de unidades de filtrado, llamadas nefronas, que eliminan los desechos, el ácido y el exceso de líquido de la sangre, que se excretan en la orina. Las nefronas también devuelven elementos beneficiosos, como nutrientes, al torrente sanguíneo. El glomérulo, un grupo de vasos sanguíneos dentro de las nefronas, funciona como el filtro en sí.
Más información: Michael P. Madaio et al. El péptido TIP derivado del TNF activa el canal de sodio epitelial y mejora la nefritis sérica nefrotóxica experimental, Kidney International (2019). DOI: 10.1016/j.kint.2018.12.022
