Los investigadores han desarrollado un nuevo enfoque que puede identificar y caracterizar mejor las interacciones de variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson, mejorando la comprensión de la heredabilidad genética de la enfermedad, según un estudio reciente publicado en Brain .
por Melissa Rohman, Universidad Northwestern
«Se ha ignorado en gran medida cómo las variantes a nivel de genotipo interactúan para influir en el riesgo de enfermedad. Esta es la primera herramienta que ayuda a identificar y luego caracterizar las interacciones entre variantes a nivel de todo el genoma», dijo Bernabe Ignacio Bustos, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Dimitri Krainc, MD, Ph.D., profesor Aaron Montgomery Ward y director del Departamento de Neurología Ken y Ruth Davee, y coautor del estudio.
La enfermedad de Parkinson afecta a más de seis millones de personas en todo el mundo, según la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson, y ocurre cuando poblaciones específicas de neuronas pierden su capacidad de producir dopamina, lo que afecta el movimiento.
La identificación de los factores genéticos que provocan la enfermedad ha sido una prioridad en este campo desde hace mucho tiempo: actualmente se sabe que varios genes causan la enfermedad de Parkinson y se han identificado 94 variantes de riesgo genético en estudios previos de asociación a nivel del genoma. Sin embargo, a pesar de este progreso, estos estudios solo han podido identificar aproximadamente un tercio de los factores genéticos que provocan la enfermedad de Parkinson, afirmó Bustos.
«La mayor parte de lo que sabemos sobre los factores genéticos identificados a partir de los estudios de asociación del genoma completo de la enfermedad de Parkinson proviene de estudios que tratan estos factores como si actuaran de forma independiente para aumentar el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson», dijo Bustos. «Estos estudios ignoran la posibilidad de que las variantes genéticas puedan estar trabajando en combinación entre sí o interactuando entre sí para modificar la probabilidad de que una persona desarrolle la enfermedad».
Según Bustos, los estudios actuales de asociación del genoma completo no tienen los grandes tamaños de cohorte necesarios para alcanzar el poder estadístico requerido para estudiar las interacciones variante-variante, también llamadas epistasis, o cuando la expresión de un gen es modificada por la expresión de uno o más genes diferentes.
Para abordar esta brecha, los investigadores desarrollaron un enfoque de detección de epistasis en todo el genoma, llamado interacción variante-variante a través de umbrales variables (VARI3), para analizar las interacciones de variantes genéticas en todo el genoma y determinar cómo contribuyen al riesgo de enfermedad de Parkinson.
«En lugar de un enfoque basado en hipótesis que se centra en un pequeño número de variantes o genes, VARI3 permite al usuario observar todas las variantes en todo el genoma. Lo hace automatizando la selección de un conjunto primario de variantes en función de la alta frecuencia de alelos y su asociación con el riesgo de enfermedad y luego prueba la interacción de estas variantes primarias con todas las variantes en todo el genoma .
«Otra característica que hace que este proceso sea único es que introduce una herramienta especializada, el odds ratio de dos locus (TLTO), que nos permite interpretar el riesgo asociado con las diferentes combinaciones de genotipos observadas entre dos variantes en lugar de solo las variantes individuales involucradas en la interacción epistática», dijo Bustos.
En el estudio, los investigadores diseñaron y utilizaron VARI3 con un conjunto de datos combinado que constaba de 14 cohortes de pacientes de ascendencia europea en colaboración con miembros del Consorcio Internacional de Genómica de la Enfermedad de Parkinson, e identificaron 14 interacciones de variantes genéticas asociadas con un aumento significativo del riesgo de enfermedad de Parkinson.
A continuación, utilizando cuatro conjuntos de datos independientes sobre la enfermedad de Parkinson, los investigadores identificaron perfiles de riesgo de combinación de genotipos que están asociados con patrones de expresión específicos de combinación de genotipos superpuestos.
Análisis posteriores también demostraron que el efecto epistático de esas variantes sobre la enfermedad de Parkinson se observó tanto en pacientes con ascendencia europea como con ascendencia nativa americana.
«Esto es emocionante porque no solo estamos viendo que las variantes trabajan juntas para aumentar el riesgo de enfermedad de Parkinson, sino que también estamos empezando a ver que diferentes combinaciones de genotipos dentro de una asociación epistática están influyendo en cómo se expresan los genes», dijo Bustos.
Los hallazgos demuestran cómo las variantes genéticas funcionan tanto solas como en conjunto para influir en el riesgo de enfermedad de Parkinson, lo que puede informar el desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos o biomarcadores para determinar el riesgo de enfermedad.
Según Bustos, su equipo pretende confirmar sus hallazgos en un laboratorio para comprender exactamente cómo estas interacciones impactan en las células y contribuyen al riesgo de enfermedades y cómo estas interacciones genéticas afectan a personas de diversos orígenes raciales y étnicos.
«Nuestro objetivo es utilizar esta información para construir una herramienta de predicción de riesgos que combine estos hallazgos genéticos con otros factores de riesgo conocidos, lo que podría ayudar a los médicos a predecir con mayor precisión el riesgo de un individuo de padecer la enfermedad de Parkinson y brindar asesoramiento o atención personalizada», dijo Bustos.
Más información: Alejandro Cisterna-García et al, Genome-wide epistasis analysis revealed significant epistatic signalsassociated with Parkinson’s disease risk, Brain (2024). DOI: 10.1093/brain/awae398
